癫痫治疗失败的原因教学课件.pptVIP

癫痫治疗失败的原因 Treatment Outcome470 Newly Diagnosed Patients 所致发作增加的机制 抑制环路的阻断　 丘脑皮层微量酪氨酸环路是失神发作的主要的潜在神经生理学机制; PHT药物浓度高时对抑制性神经元的抑制作用可以导致兴奋性神经元的去抑制，促进痫样放电。 PHT中毒时阻滞抑制性中间神经元,使兴奋性中间神经元脱抑制,导致发作加剧。 镇静介导的间接影响　 苯二氮类药物可以使意识水平下降,产生镇静思睡,脑电图放电,增加癫痫发作的易感性。苯二氮类药物对GABA 受体有激活作用,可增加神经元或突触内GABA 浓度,通过GABA的作用引起癫痫发作加剧。 药物的脑外机制　 丙戊酸与肾脏的氨类物质相似,其可通过刺激肾脏产生氨和/或抑制尿素合成引起氨中毒性脑病,出现木僵、癫痫发作加重和肌阵挛。 CBZ引起的癫痫发作与其对抗抗利尿激素,致继发性低钠血症有关。 兴奋和抑制环路间原有的空间上和时间上的平衡被破坏，从而激活了发作启动途径。此类假说与γ-氨基丁酸（GABA）系统有关。 单纯增加GABA能的传递是阻止或是易化发作还依赖于其不同作用位点。 GABA作用被非特异地增加，其生理环路的终端效应是无法预测的。这是由于： 1. GABA受体的分布和组成存在局部差异， GABA作用被非特异地增加，可能激活GABAa受体，也可能是GABAb受体，或两者都被激活。 2. 在脑内一个区域GABA能作用或许间接抑制了另一个区域GABA能神经元的作用。 3. 对抑制性神经元的抑制作用强于对兴奋性神经元的抑制作用，也会使脑内局部兴奋性相对增加，而对痫性发作起易化作用。 对背景脑电活动的慢化作用 CBZ可选择性的作用于CNS某些结构，使背景电活动慢化，而泛化的脑电慢活动也可被与棘-慢波起源有关的丘脑皮质网络结构诱导，CBZ作用于此网络就会促使全身性癫痫的发生。 抗癫痫药物耐受性的机制 药理学耐受主要有两种类型，即药物代谢动力学性（代谢性）耐受和药效学性（功能性）耐受，药代动力学性耐受比较容易解释，因为诱导产生了抗癫痫药物代谢相关酶，增加了抗癫痫药物的代谢易于通过增加药物剂量加以克服。然而不管是第一代、第二代还是第三代抗癫痫药物，长期治疗以后疗效的丢失主要是由于功能性耐受，后者较药物代谢动力学性耐受复杂得多。功能性耐受可以使抗癫痫药物的活性完全丢失，并且造成与其它抗癫痫药物之间的交叉耐受。 抗癫痫药物耐受性的机制 抗癫痫药物的药效性（或称功能性）耐受通常被解释为“中枢适应”（即：在抗癫痫药物长期治疗中产生了分子靶水平的适应性改变）。多数针对功能性耐受的研究,常使用BZDs或者巴比妥类。BZDs是通过调节GABAA受体氯离子通道复合体上BZD识别位点来增强GABA能抑制作用。有确凿的证据证实“功能性脱耦联”的假说，即长期接触药物以后引起变构作用。另外许多实验还证实存在BZD结合位点的下调，虽然其亲和力保持不变。 抗癫痫药物耐受性的机制 长期服用PB可以同时减少GABA和BZD的结合位点。这些改变可能涉及多种因素，包括编码亚单位的基因表达到改变，亚单位蛋白质合成或装配成受体的改变，受体的膜易位，受体翻转的改变或者受体磷酸化的改变。 抗癫痫药物耐受性的机制 除了通过GABAA受体复合体而影响GABA能传递以外，多种抗癫痫药物还参与GABA的合成、释放、再摄取或者降解。例如，VGB通过不可逆的抑制GABA转氨酶（GABA-T）而抑制GABA降解，因而增加了包括人类在内的多个种系动物脑内、脑脊液内、血浆内GABA的含量。通过监测血浆中GABA的水平可以间接地反映脑内GABA-T抑制剂（如VGB）的治疗反应。另外，GBP被证实可以促进啮齿类动物GABA的回收和释放。 抗癫痫药物耐受性的机制 与BZDs相似，巴比妥类药物如PB发挥药理学活性至少部分是通过作用于GABAA受体选择性调节位点，增强GABA能作用起效的。而通过GBP的资料提示我们，长期暴露于此类抗癫痫药物可以导致离子通道敏感性的下降，这可以解释我们在实验动物和临床研究中所观察到的功能性耐受现象（见前）。 癫痫耐药的三大学说 转运体假说:该假说认为，当抗癫痫药经血液通过血脑屏障进入脑细胞途中受到位于血管内皮细胞和神经细胞膜上多药耐药转运体蛋白的阻拦，耐药蛋白不仅能阻止抗癫痫药物进入，而且还能通过能量依赖泵作用将进入细胞内的药物重新泵到细胞外，减少靶点中药物游离浓度，导致耐药性产生。抗癫痫药物化学结构各异，作用方式不同，但都与耐药基因作用底物相似