从分子结构和药代学看苯磺酸氨氯地平与其他钙拮抗剂地区别.ppt

从分子结构和药代学看苯磺酸氨氯地平与其他钙拮抗剂的区别 大 连 医 科 大 学 附 属 第 二 医 院 心 内 科 王 虹 艳 钙拮抗剂(CCB)的分代 DHP类钙拮抗剂长效制剂的进展 苯磺酸氨氯地平药代动力学独具优势 苯磺酸氨氯地平不被透析清除 苯磺酸氨氯地平的药理作用 L-型钙通道阻滞作用 降压 苯磺酸氨氯地平血管选择性强 苯磺酸氨氯地平作用示意图 苯磺酸氨氯地平T/P值最高 苯磺酸氨氯地平迄今未见药物相互作用报道 苯磺酸氨氯地平的药理作用 N-型钙通道阻滞作用 靶器官保护作用 抑制N-型Ca2+通道的临床收益：心血管收益 抑制N-型Ca2+通道的临床收益：肾脏收益 苯磺酸氨氯地平的药理作用 不依赖于L-型钙通道阻滞的作用 苯磺酸氨氯地平不同对映体作用不同 小 结 * * 特点 普通剂型，短半衰期，起效 快，作用维持时间短，每天多 次给药,血压波动大 第一代 硝苯地平、尼卡地平、 地尔硫卓、维拉帕米 特点 改良剂型或新活性成分，改善 的药代动力学和药效学，延长 疗效，给药次数减少 第二代 硝苯地平SR/GRTS、非洛地平ER、尼卡地平SR、地尔硫卓SR、维拉帕米SR、加洛帕米 贝尼地平、依拉地平、美尼地平、尼莫地平、尼群地平等 Zanchetti, 1997 特点 引入新的分子，与受体亲和力 强，半衰期长或作用时间延 长，每天一次给药 第三代 氨氯地平、拉西地平、乐卡地平 Meredith PA, et al. Journal of Hypertension 2004, 22:1641–1648 血药浓度 心率变化 血压变化 给药 缓慢持续给药法 快速间断给药法 给药 (bpm) (ng/ml) (mmHg) 血药浓度变化速率影响交感神经激活 硝苯地平 短效二氢吡啶类降压药并不能通过 多次给药减弱自主神经激活 类 型 缓释剂型 控释剂型 长作用药物 药物特点 按一级速率释放，释药量先多，随后为非恒速释放 按零级速率，始终恒速释放 膜介导作用 药物自身半衰期长 代表药物 硝苯地平缓释片 非洛地平缓释片 硝苯地平控释片 拉西地平 氨氯地平 Arrowsmith J, et al. J Med Chem. 1986;29:1696-1702 R = 2ClC6H4 X = NH2 n = 2 氨氯地平 带正电荷的氨基侧链 硝苯地平 苯磺酸氨氯地平分子结构独特 Norvasc USPI Adlat CC USPI 拜新同中国产品说明书 PLENDIL (felodipine) USPI 20 11-16 2.5-5 非洛地平缓释片 45-56 7 2.5-5 硝苯地平控释片 64-90 35-50 6-12 苯磺酸氨氯地平 生物利用度 (%) 血浆半衰期 (小时) 血药浓度达峰时间(小时) 平稳、持久降压 苯磺酸氨氯地平药代学与剂型无关 FaulknerJK, et al. J Arzneim.-forsch./ Drug Res. 1989 Jul;39(7):799-801 N=12 血药浓度 口服20mg药物后的时间(小时) 服用胶囊 服用溶液 (ng/ml) 苯磺酸氨氯地平吸收不受饮食影响 FaulknerJK, et al. J Arzneim.-forsch./ Drug Res. 1989 Jul;39(7):799-801 N=12 血药浓度 口服10mg药物后的时间(小时) 空腹服用 餐后服用 (ng/ml) 依从性更好 Abernethy DR. J Cardiovasc Pharmacol. 1991;17 Suppl 1:S4-7 Cmax (ng/ml) (服药第一天) T1/2 (h) (服药最后一剂) CrCl (ml/min) CrCl (ml/min) 苯磺酸氨氯地平药代动力学 肾功能下降患者无需调整剂量 氨氯地平药物浓度(ng/ml) 同期透析液药物浓度 同期血药浓度 G. Kungys, et al. Eur J Clin Pharmacol (2003) 59: 291–295 血液透析的肾衰患者 无需调整剂量 Scholz H, et al. Cardiovasc Drugs Ther. 1997;10: 869-72 硝苯地平 Vd(l/Kg) 氨氯地平 非洛地平 苯磺酸氨氯地平组织分布容积最高 尼群地平 地尔硫卓 生物利用率高 药代曲线与硝苯地平控释片比较 Ueda S, et al. Br J Clin Pharmacol. 1993 Dec;36(6):561-6 N=9 苯磺酸氨氯地平5mg 硝苯地平控释片60mg 氨氯地平血药浓度 (