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COX2抑制剂的心血管安全性评价 中南大学 湘雅二医院 心内科 赵水平 COX-2: 新的抗炎药物作用对象 COX2抑制剂的焦点 有无抗动脉粥样硬化作用？ 心血管安全性？ 后者更应为关注！ 2004年9月30日: APPROVe 试验 中止罗非昔布被召回 与安慰剂比较，罗非昔布可成倍增加心脏病发作并增加卒中风险，故该药已主动从全球市场撤出。 使用罗非昔布18个月以上的患者风险显著增加。 接受数据安全监督委员会的建议，因罗非昔布增加心脏病发作和卒中的风险该试验被提前中止。 为期3年临床研究，目的是研究对有结直肠息肉复发风险的患者使用罗非昔布25mg能否预防复发。 COX2抑制剂与心血管疾病的关系 COX2抑制剂是否诱发心血管疾病？ 血栓事件 高血压 COX2抑制剂能否防治心血管疾病？ 抗动脉粥样硬化 防治急性冠脉综合征 COX2抑制剂诱发心血管疾病假说 COX-2是合成PGI2的关键酶 抑制COX-2 COX-2合成PGI2减少 COX-1合成TXA2增加 PGI2---TXA2不平衡: 1.内皮功能受损 2. 血栓形成危险增加 3.血压升高 COX-2抑制剂与心血管 狗血管损伤模型 COX-2抑制剂增加血栓形成危险 Henman JK, Huang J, Barrett TD, et al. Effects if selective cyclooxygenase-2 inhibitir on vascular responses and thrombosis in canine coronary arteries. Circulation 2001;104:820-5 COX2与动脉粥样硬化 COX-2在人类动脉粥样硬化的血管中的单核/巨噬细胞、中层平滑肌细胞、内皮细胞广泛表达：可能在动脉粥样硬化损伤中起作用。 COX-2表达只局限在动脉粥样硬化病损区域。 免疫组织化学和原位杂交的方法检测：COX-2在apoE缺陷鼠动脉粥样硬化损害中的内皮细胞、平滑肌细胞和单核/巨噬细胞中表达，而不在正常动脉中表达。 Circulation 2002;105:1816-1823. 动物实验 LDLR缺陷雄性鼠+高胆固醇饮食=动脉粥样硬化模型 选择性COX-2抑制剂治疗后，动脉粥样硬化程度降低25-50% 尿中PGI2代谢产物2,3-dinor-6-酮基-PGI1a减少 对COX-1介导血小板TXA2没有任何抑制作用 证实COX-2依赖性PGs产物在促进动脉粥样硬化中的作用。 Krul等报道 COX-2抑制剂治疗降低APOE缺陷鼠的主动脉粥样硬化达22% 而血清TXA2水平无变化 提供了COX-2抑制剂抗炎治疗降低鼠模型动脉粥样硬化的依据。 Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22:409 小规模试验研究表明 无ST上抬的急性冠脉综合征患者； COX-2抑制剂meloxican与肝素和阿司匹林合用治疗组，与单用肝素和阿司匹林治疗组比较； 前组心血管事件发生率明显低于后组。 Altman R, et al. Efficacy assessment of meloxicam,a preferential cyclooxygenase-2 inhibitor,in acute coronary syndromes without ST-segment elevation.Circulation 2002;106:191-195. 临床观察的结果总结 共计23项试验分析结果显示，超过28000例病人使用选择性COX-2抑制剂，未出现心血管事件增加的证据。 Konstam MA, et al.Cardiovascular thrombotic events in controlled,clinical trials of rofecoxib. Circulation 2001;104:2280-2288 对照临床研究 随机、双盲、安慰剂对照试验 冠脉造影证实冠心病+小剂量阿司匹林 罗非昔布(Rofecoxib) 25mg/d 治疗8周 内皮依赖血管扩张（FMD）、hsCRP和sICAM-1均无变化 COX-2抑制对冠心病的内皮功能受损和血管炎症无有益或不良作用 Title LM, et al. J Am Coll Cardiol 2003;42:1747-1753 冠状动脉疾病：西乐葆和内皮细胞功能 1项随机、双盲、安慰剂对照研究： 入选病例： 14例男性严重的冠心病病人，年龄：46-70岁 血管照影 符合冠状动脉疾病：血管狭窄〉75% 治疗药物： 西乐葆组 200mg bid；安慰剂组 都伴有常规心血管药物治疗：