2型糖尿病生理病理到临床早期治疗方案地优化.ppt

2型糖尿病从病理生理到临床早期治疗方案的优化Type 2 diabetes from pathophysiology to clinical programs to optimize the early treatment 山东省内分泌与代谢病研究所暨医院 肖意林 提 要 2型糖尿病病理生理新理念 ?细胞功能受损 胰岛素抵抗 两者的相互影响 2型糖尿病治疗的循证之路 必威体育精装版大型临床试验的启示 UKPDS试验后10年随访 ACCORD研究 ADVANCE研究 VADT研究 2型糖尿病的优化管理和治疗 早期临床治疗方案的SELECT 血糖管理的REACH原则 2型糖尿病病理生理新理念 68th ADA Banting奖－Ralph A. DeFronzo 胰岛β细胞分泌胰岛素减少 肝糖生成增加 肌肉葡萄糖摄取减少 脂解增加 胃肠道肠泌素影响减弱 胰岛α细胞胰高糖素分泌增加 肾葡萄糖重吸收增加 脑神经递质功能障碍 2型糖尿病的核心病因及结局 生理状态下的 ? 细胞代偿与调节 ? 细胞通过精密的调节以满足机体短期（摄食、体力活动）和长期（胰岛素抵抗）对胰岛素的需求，以维持血糖平稳。 急性功能调节主要通过细胞水平的胰岛素释放（胰岛素囊包的释放、胰岛素基因的转录和翻译），而长期的功能调节主要通过增加?细胞的量以满足机体对胰岛素的需求。 ?细胞量由细胞新生、细胞增殖、细胞凋亡和肥大等过程共同决定并维持。 葡萄糖稳态与稳态的打破 T2DM以?细胞功能异常最先出现，并影响机体对胰岛素抵抗的代偿能力。 葡萄糖稳态：胰岛素敏感性和?细胞功能成反比关系，二者的乘积称为处置指数（disposition index）。可衡量?细胞代偿胰岛素抵抗的能力。 由于葡萄糖刺激后的胰岛素代谢降低，出现空腹及餐后高血糖。机体对这种慢性刺激的生理适应称葡萄糖非稳态（glucosesallostasis） 随着严重程度的增加及时间的延长，非稳态负荷（血糖增高）在造成胰岛素分泌持续增加，对?细胞以及其他部分的负荷逐渐增重的同时，引起糖尿病的发生。 病理状态下?细胞功能的变化 ?细胞异常，质量降低，胰岛结构被破坏，细胞排列紊乱和畸形，胰岛内环可见淀粉样斑块形成。 在基础状态下已缺乏规则振动的胰岛素分泌，日间波动减少、慢速分泌波动和快速脉冲分泌异常。时相、数量、质量均发生改变，负荷后胰岛功能异常更加明显。 高糖毒性、高脂毒性和高糖脂毒性诱导 ?细胞凋亡，由于增殖的?细胞更易凋亡，加速了?细胞数量减少和功能的异常。 ?细胞功能异常对胰岛分泌的影响 ?细胞功能受损不能将胰岛素原转化成成熟的胰岛素，在刺激后胰岛素缺乏才能完全先露出来。 胰岛素分泌动力学异常，第一时相缺乏。第二时相减少，定性和定量分泌均存在异常。 葡萄糖反应低下、胰岛素缺乏和胰岛素原比例失调共同作用，使残存的?细胞功能受损而不能在IR和其他情况下分泌足够的胰岛素维持血糖正常。 ?细胞的数量减少与?细胞功能 实验表明，切除胰腺的85%-95%可诱导出高血糖，但其?细胞凋亡率不增加。故T2DM是一种复杂的多基因的疾病，不是靠单纯减少?细胞可复制的。 ?细胞减少造成其功能下降的机制：1.需残存的?细胞增加胰岛素的分泌造成功能改变（内质网应激或其他机制），2.?细胞减少引起的高血糖，使?细胞功能受损，3.代偿再生的?细胞并非成熟的细胞，不像正常?细胞一样彻底分化。 ?细胞的凋亡和坏死，并非只有糖毒性发挥作用，饱和脂肪酸、脂蛋白、瘦素及细胞因子均会进一步耗竭?细胞，当有炎症细胞因子存在时，还会激活特异性免疫反应，最终导致自体免疫。 胰岛素抵抗的发生机理 细胞水平的缺陷 肝细胞、肌细胞、脂肪细胞的缺陷 受体与