缺血性脑血管病药物治疗进展.pptVIP

防治缺血性脑血管病的药物研究进展 张岫美 脑血管疾病 (cerebrovascular disease, CVD) 在世界和我国都属于三大死亡原因之一,具有“三高一低”的特点，即高发病率、高致残率、高复发率，死亡率低。急性脑缺血是脑血管病最主要的病种，在我国死亡率仅次于恶性肿瘤。患者约有1／3在发病后不久死亡，幸存者则由于偏瘫、失语等后遗症而致残，丧失工作能力甚至生活自理能力。目前脑血管病已成为危害我国中老年人身体健康和生命的主要疾病。 我国农村中风死亡率首次超过城市 一项必威体育精装版数据称(2009)，我国眼下中风患者中中青年 的比例已经升至10％，且农村中风死亡率已首次超过 城市。 城市居民脑血管病死亡已上升至第一、二位，农村地区在20世 纪90年代初脑血管病死亡列第三位，90年代后期升至第二位。 脑血管病已成为我国居民的“头号杀手”，也是所有单 病种中致残率最高的疾病，存活患者中，约3/4致残。 世界卒中日 10月29日是“世界卒中（即中风）日”。 今年“世界卒中日”的主题是“六分之一”，即全世界每 六个人中有一人可能在一生中罹患卒中（俗称“中 风”）；每六秒钟就有一人死于卒中；每六分钟就有 一人因卒中而永久致残。 全国每年新发脑卒中约200万人；每年死于脑血管病 约150万人；存活的患患者数（包括已痊愈者） 600～700万。 脑血管疾病 根据发病原因的不同分为: 缺血性脑血管病: 80 % ~85% 出血性脑血管病: 15 % ~20% 脑缺血的时间过程—治疗时间窗（依据病理/药理特点） 急性期（约24小时内） 主要变化 能量代谢障碍，兴奋性/自由基毒性，钙超载 等离子平衡失调，细胞坏死。 时间窗 溶栓药, 约3小时(仅1%-2%患者能溶栓） 神经保护药物, 24小时以内。 亚急性期（约1周内） 主要变化 细胞凋亡，炎症 时间窗 抗炎药、神经保护药物, 约7天左右 慢性期（约1周以后） 主要变化 脑重构（神经元再生、突触形成、血管再生、 胶质疤痕形成），神经功能恢复。 时间窗 未定 脑缺血是脑血管病的主要类型，迄今仍缺乏对 大多数病人均有效而安全的治疗方法及药物， 这种状况促使抗脑缺血药物成为一个持续的研 究热点。  一、缺血性脑血管病的病理生理学机制与动物模型制备 (一)缺血性脑血管病的病理生理学机制 脑缺血的主要病理变化-治疗靶点 缺血/再灌注引起一系列细胞、分子及其调节过程的改变，急性期变化极为广泛、多样。 线粒体能量代谢障碍： 肿胀、结构破坏、ATP合成减少 兴奋性氨基酸毒性：激活NMDA、AMPA等受体，诱发细胞内外离子失衡 离子平衡失调： 细胞内钙超载，离子泵抑制，pH降低 氧化应激：自由基产生增加，清除能力降低 主要病理变化-治疗靶点 炎症反应：炎症细胞浸润，细胞因子、趋化因子、炎症介质增加 细胞死亡：细胞坏死，细胞凋亡 血脑屏障破坏： 通透性增高，脑水肿 信号转导特点改变：凋亡、损伤/抗损伤、炎症、再生等信号系统激活 修复性变化： 脑重构（神经元再生、突触形成、血管再生、胶质疤痕形成），神经功能恢复 由于这种多样性，治疗脑缺血需要针对多靶点 1. 能量代谢障碍 ATP是脑组织的主要能量来源，是在氧化磷酸化和糖酵解产生。脑重占体重的2%，脑能量利用，维持细胞整合占40%，神经冲动传递占60%。 如果脑血流中断，ATP仅能维持1m, 15s内自发活动丧失，5～15m ATP储存耗竭。    (1)EAA受体在脑内的分布： 皮层、海马、纹状体、中膈、杏仁核。 (2)EAA受体的亚型 1. NMDA (N-甲基-D-门冬氨酸)受体 2. AMPA (α-甲基–3–羟基–5–甲基异恶唑-4-丙酸，使君子氨酸，quisqualate)受体 ① ionstropic receptor: (Qi)AMPA-R ② metabotropic receptor: [Qm)mGlu-R, 1-氨基-环戊基-1，3-二羧酸(ACPD)受体 3. Kainate（海人藻酸）受体 4. L-AP4（ L-2-氨基-4-磷酰丁酸）受体  EAA受体亚型的典型激动剂、拮抗剂及效应 受体亚型 选择性激动剂 选择性拮抗剂 效 应 NMDA NMDA D-AP5