药物分子设计讲解课件.ppt

Molecular drug design 药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行 Inversion Inversion 在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位 将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用 引入极性或离子性基团，可限制药物分布 5. Carboxylic acid group 6. Thiourea 7. Spacer group 8. Catechol 9. Pyridine 10. Hydrogen 5、幸运发现先导化合物 例1：青霉素的发现 例2：苯并二氮卓的发现 苯并二氮卓(Librium)是最早的安定药，也是偶然发现的。 例3：顺铂Cisplastin的发现 1964年Rosenburg在研究电流对大肠杆菌生长的影响时，观察到大肠杆菌细胞形态变长了。 进一步研究发现是因为铂电极在电流作用下，被氧化并与氨形成铂络合物，将此释放到培养液中，该络合物与细胞发生了作用。 后来证明培养液中的络合物为顺式二氯二氨铂(顺铂)，此物引起了细胞形态学的改变。用顺铂对移植性肿瘤试验，表明有强效细胞毒作用。这一发现开辟了铂类抗肿瘤药物。 例4：联苯双酯 由北五味子果实中分离的一种木质素五味子丙素，具有肝脏保护作用，可保护小鼠肝脏免受四氯化碳的损伤。 在合成这类联苯化合物中，发现中间体联苯双酯的保肝作用强于五味子丙素。 在初期确定五味子丙素的结构时，误将甲氧基和亚甲二氧基的相对位置定错，按照错误的结构合成的中间体经动物试验表明其肝脏保护作用强于五昧子丙素。从而发现了具有肝保护作用和降低转氨酶活性的联苯双酯。 二、先导化合物的优化 剖裂(dissection) 拼合(association) 局部修饰(local manipulation) 同系物 引入烯键 合环和开环 大基团的引入、去除或置换 改变基团的电性 生物电子等排 剖裂(dissection)：分子裁剪，简化复杂结构。 例如：吗啡类镇痛药经环剖裂，优化出许多对中枢阿片 受体有激发作用的镇痛药 从古柯植物中分离的可卡因是含托品烷的苯甲酸酯，经剖裂简化得到优卡因和普鲁卡因等合成的局部麻醉药。 拼合(association) 拼合的方法与剖裂相反，是将两个药物的药效团经共价键结合成单一分子，尤如孪生分子，因而拼音得到的药物称作孪药(twin drug)。 若拼合的药物是相同的分子,即经“分子重复”操作，生成相同挛药；两个不同的药物分子的拼合，生成相异孪药。 拼合操作可用不同的连结基连结，以调整两个药效团的空间距离；两个分子也可不经连结基团而直接相连，或者经重叠某些结构而键合。 例如：用乙二醇将水杨酸酯化，生成水杨酰乙二醇酯 —分子甲醛与两分子磺胺乙酰缩合形成缩醛样孪药 分子重复也是一种拼合 例如：血管扩张药山梨烟酯(Sorbinicate) 冠脉扩张药戊四硝酯 抗胆碱药地美溴铵 抗原虫药戊烷脒Pentamidine 应当强调指出，用拼合方法设计新药比常规的设计方法困难更大，因而成功率较低。 常常是两个有效药物的拼合生成无活性的化合物。另外，拼合的两部分的活性强度的匹配也是孪药设计的难点，因而一对一的拼合往住会造成一个靶点有效另一个无效或一个靶点有效时对另一靶点超量的局而。 拼合不仅存在剂量(浓度)适配问题，而且药代动力学的要求也是不同的。 局部修饰(local manipulation) 改变分子的大小、柔性-刚性的变换； 增加或减少饱和碳数的同系化合物； 链状化合物闭环或环状化合物剖裂； 引入双键或手性中心以及引入； 除去或取代有空间障碍的大体积基团； 改变分子的物理和化学性质，例如引入或去掉功能基，功能基的电子等排变换，基团位置或方向的改变； 改变分子的电荷分布或状态等。 1、同系物变换 先导物中烷基链的延长或缩短，得到高或低同系物，是最常用的设计方法。 引入甲基，特别是在氯、氧原子或芳环上取代氢原子，往往比烷基链的延长对生物活性影响更大 因为会改变氢键的形成，位阻的增加，电性的变化，构象以及代谢样式的改变，因而使药效学和药代动力学有明显的不同。 **同系物的理化性质和生物活性的变化无统一规律！ 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 C1 C2 C3 C4 C5 C6 H 93 C4H9 49 C3H7 34 C2H5 23 CH3 11 H Duration of Anaesthesia (min) R 麻醉持续时间递增 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 C1 C2 C3 C4 C5 C6 H 490 C7H15 410 C6H13 240 C5H11 98 C4H9 24 C3H7 12 C2H5 8 CH3 S