药物的化学结构与药效的关系 药物化学 技术方案.pptVIP

第二章 药物的化学结构与药效的关系 ;学 习 目 标 ;几个概念的理解;几个概念的理解;局部麻醉药分子与受体相互作用模型;第一节 药物的基本结构与药效的关系;局部麻醉药的基本结构;第二节 理化性质和药效的关系;分配系数P 药物在互不混溶的非水相（多采用正辛醇）和水相中分配平衡后，在非水相中的浓度CO和水相中的浓度CW的比值;药物的化学结构决定水溶性和脂溶性 引入－COOH，C=O，－NH2，－OH等极性基团，水溶性增加； 引入－CH2－，－CH3，－X等非极性基团，脂溶性增加; 苯巴比妥，镇静催眠， lgP 为3，15分钟起效;二、解离度对药效的影响 解离度影响药物的吸收、转运；影响药物与受体的结合。 弱酸性药物----胃中几乎不解离，在胃中吸收；如：巴比妥类、阿司匹林和维生素C 弱碱性药物----胃中几乎呈离子型，不吸收，但在肠道中吸收；如：麻黄碱、地西泮 完全离子化的药物----消化道不吸收，不通过血脑屏障。如：磺胺类和季铵盐类 改变结构，改变药物的解离度;一、电子密度分布对药效的影响;;二、官能团对药效的影响;睾酮（雄激素药物） C17－OH在体内易被代谢氧化，口服无效;雌二醇（雌激素） C17－OH在体内易被代谢氧化，口服无效;诺氟沙星（抗菌药） 6位－F，抗菌活性增加;第四节 立体结构和药效的关系;二、立体异构对药效的影响 1、几何异构;2、光学异构 分子具有手性中心的;普萘洛尔（β－受体阻断剂） S－（－）比D－（+）强100倍;;3、构象异构 分子内各原子和基团的空间排列因单键旋转而发生动态立体异构现象 药效构象－－与受体结构互补，产生特定的药理作用的构象。;对位交叉式 ;第五节 键合特性对药效的影响;;;;;;第六节 结构改造与药效的关系;2、非经典的生物电子等排体 可替代性基团： －CH＝，－O－，－ S－，－ NH－，－CH2－等 环与非环结构：;呋喃环置换咪唑环－－抗溃疡作用增强;前药原理 在不改变药效学的前提下，运用体内药物代谢动力学方面的知识，改变药物的特性，从而改善药物在体内的转运和代谢过程。;二、前药原理 药物??过结构修饰后得到的化合物，在体外无活性或活性很低，在体内经酶促或非酶促化学反应又转变为原来的药物而发挥药理作用。 原药或母药：指原来的药物。 前药：指修饰后得到的化合物。;三、药物的结构修饰 （一）目的： 1、提高药物的组织选择性 2、提高药物的稳定性 3、延长药物的作用时间 4、改善药物的吸收 5、改善药物的溶解度 6、消除药物的不良味觉 7、发挥药物的配伍作用;1、提高药物的组织选择性 己烯雌酚二磷酸酯;羧苄青霉素（抗生素） 不耐酸，口服吸收效果差;维生素A 易被氧化，不稳定;维生素E 易被氧化，不稳定;3、延长药物的作用时间;4、改善药物的吸收;5、改善药物的溶解度;盐酸哌替啶（镇痛药） 水溶性大，制成注射剂;6、消除药物的不良味觉;6、消除药物的不良味觉;7、发挥药物的配伍作用;（二）方法 1、成盐修饰 2、成酯修饰 3、成酰胺修饰;1、成盐修饰 适用于具有酸性或碱性基团的药物，目的是增加溶解度，便于制成注射剂。 （1）具有羧基、磺酸基、磺酰胺基、酰亚胺基、酚羟基、烯醇基等基团的酸性药物成盐时，常用的有无机阳离子和有机阳离子。 ;含脂肪氨基的药物碱性较强，常需制成各种无机酸盐 含芳香氨基的药物碱性较弱，常制成有机酸盐 含氮杂环药物多与强无机酸成盐 具肼基或胍基的药物常制成无机酸盐 季铵碱药物碱性很强，常与强酸成盐;2．成酯修饰 分子中含羟基或羧基的药物，可选择成酯修饰的方法。 羟基成酯后常可延长药物的半衰期，增加脂溶性，提高生物利用度。 如甲硝唑外用渗透性差，制成其丁酸酯后，透皮吸收大为改善。; 具有羧基的药物酸性较强，在口服给药时，常对胃肠道产生刺激；在外用给药时常对皮肤有刺激作用或不易透皮吸收。羧基成酯后可降低药物的极性，减少对胃肠道及皮肤的刺激性，改善生物利用度。 如布洛芬对胃肠道有刺激性，修饰成其吡啶甲酯后，刺激性大为改善。;3．成酰胺修饰 常用于含氨基药物的修饰。 氨基常是药物与受体相互作用的重要位点，成酰胺修饰后，可增加药物的组织选择性，降低毒副作用，延长药物作用时间，增加药物的化学稳定性。 如溶肉瘤素的氨基经甲酰化，生成氮甲，毒副作用降低。;4、其他修饰