药物制剂的稳定性 药剂学课件知识介绍.pptVIP

第5章 药物制剂的稳定性;内 容 提 要;第一节 概 述 ;二、研究药物制剂稳定性的任务 ;;一、水解 （一）酯类药物的水解 含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下，水解反应加速。如盐酸普鲁卡因水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，此分解产物无明显的麻醉作用。;;;二、氧化;氧化;氧化;三、其它反应 （一）异构化 光学异构化(optical isomerization)：外消旋化作用(racemization)和差向异构(epimerization)。 几何异构(geometric isomerization)：顺式与反式异构体。 （二）聚合 聚合(polymerization)是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。 （三）脱羧;第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法;（一）pH的影响 许多酯类、酰胺类药物受H+或OH-催化水解、这种催化作用也叫专属酸碱催化(specific acid-base catalysis)或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，主要由pH决定。pH对速度常数K的影响可用下式表示： k = k0 + kH+ [H+] + kOH- [OH-] ;; 确定最稳定的pH是溶液型制剂处方研究首先要解决的问题。pHm可以通过下式计算：;一般药物的氧化作用，也受H+或OH-的催化，因为一些反应的氧化-还原电位依赖于pH值。如吗啡（醌与氢醌）在pH4以下较为稳定，在pH5.5-7.0之间反应速度迅速增加。 为了研究药物的降解，需查阅资料或通过实践找出其最稳定的pH范围，并调节pH。;;（二）广义酸碱催化的影响 根据Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解称广义的酸碱催化(General acid-base catalysis)或一般酸碱催化。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。 观察药物在缓冲溶液中的分解情况，确定该缓冲剂是否对药物有广义的酸碱催化作用。为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化的缓冲系统。;（三）溶剂的影响 非水溶剂介电常数的对易水解药物的稳定性影响： ;（四）离子强度的影响 在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调接pH。因而存在离子强度对降解速度的影响：;（五）表面活性???的影响 一些溶剂水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的增加，这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束（胶团），形成一层所谓“屏障”，阻止攻击离子进入胶束与药物反应。但要注意，表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，故须通过实验，正确选用表面活性剂。 （六）处方中基质或赋形剂的影响 一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制剂处方的基质有关。如聚氧乙二醇能促进氢化可的松的分解，有效期仅6个月。栓剂基质聚氧乙二醇也可使乙酰水杨酸分解，产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。 维生素U片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，若应用磷酸氢钠，再辅以其它措施，产品质量则有所提高。 ;一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影响，见下表。生产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用影响较小的滑石粉或硬脂酸。 ;（一）温度的影响 一般来说，温度升高，反应速度加快。 根据Van’t Hoff规则，温度每升高10?C，反应速度约增加2-4倍（仅为粗略的估计）。 Arrhenius方程定量地描述了温度与反应速度之间的关系，是药物稳定性预测的主要理论依据。 药物制剂在制备过程中，需要加热溶解、灭菌等操作，应考虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生产制品，要根据药物性质，设计合适的剂型，生产中采取特殊的工艺，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。;（二）光线的影响 有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解的反应叫光化降解(photodegradation)，其速度与系统的温度无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。 光敏感药物如硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素A、B、辅酶Q10、硝苯啶等。 药物结构与光敏感性可能有一定的关系，如酚类和分子中有双键的药物。 一般对光敏感的药物制剂，制备过程中要避光操作，选择包装甚为重要。这类药物制剂应采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸，避光贮存。;（三）空气（氧）的影响 大气中的氧进入制剂的主要途径，一方面是氧在水中有一定的溶解度；另一方面在药物容器空间的空气中，也存在着一定量的氧。 除去氧气是防止氧化的根本措施。生产上一般在溶液中和容器空间通入惰性气体如CO2或N2，置换其中的