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第九章 治疗用酶和酶工程制药 第一节 治疗用酶概述 一、治疗用酶的概念和特征 治疗用酶就是用于治疗疾病的酶类物质 作为治疗用酶，一般应该具备以下特征 1）机体的生理条件下，有较高的稳定性和活力 2）对底物有较高的亲和力，并不受产物和体液中正常成分的限制 一、治疗用酶的概念和特征 3）肌体内具有较长的半衰期，可以缓慢地被分解或排出体外 4）在生理条件下酶促反应为不可逆 5）酶制剂的纯度要高，不含其他毒性杂质 治疗酶和其他生物酶一样，具有高效专一的特点 来源于异体蛋白的治疗酶，具有免疫原性，引起免疫反应 轻则出现发热、恶心、呕吐等症状 重则出现过敏性休克，是治疗酶的功能降低或失效 二、治疗用酶的来源 1. 动物来源 此类治疗酶多来源于动物脏器 胃粘膜可以制备胃蛋白酶，胰脏为原料可以制备胰酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶和弹性蛋白酶等 动物肺中制备抑肽酶 动物睾丸中制备透明质酶 人的尿液中制备尿激酶 从蚯蚓内脏中提取蚓激酶 二、治疗用酶的来源 2. 植物来源 最早的治疗用酶是从植物刀豆中提取脲酶 木瓜中提取了木瓜蛋白酶 无花果中得到无花果酶 菠萝中得到菠萝蛋白酶 二、治疗用酶的来源 3. 微生物来源 工业上大多数从微生物中制备酶制剂 采用微生物制备的治疗用酶主要有淀粉酶、纤维素酶、枯草杆菌蛋白酶、灰色链霉菌蛋白酶、溶血链球菌激酶、青霉素酶等 二、治疗用酶的来源 4. 基因工程 利用基因工程，不仅可以大量生产自然界中存在的酶类，而且可以生产出结构改造的治疗用酶，甚至是天然并不存在的酶类 目前通过基因工程生产的治疗用酶主要有尿激酶、链激酶、天冬酰胺酶、葡激酶、超氧化物歧化酶等 三、治疗用酶的种类 在已发现的3000多种治疗酶中，酶制剂已达近百种，它们广泛地应用于助消化、消炎、消肿、促凝血、抗血栓、解毒、抗肿瘤等方面 酶按照用途可以分为以下几大类 1. 消化酶类 消化酶的作用是消化和分解食物中的淀粉、脂肪、蛋白质等，使之变为简单且易被肠胃道吸收的物质 2. 消炎酶类 消炎酶能分解炎症部位纤维蛋白，清除伤口周围的脓疮、腐肉、碎屑，并且能分解脓液中的黏蛋白，达到清洁创口、排浓抗炎和消肿的目的 3. 抗肿瘤酶类 抗肿瘤酶是通过破坏肿瘤细胞所需要的代谢物来抑制其生长 4. 其他酶类 呼吸链电子受体的细胞色素C，可以用于治疗组织缺氧，从血、肝提取的SOD用于类风湿关节炎和风湿病的治疗，透明质酸用于药物的扩散剂并治疗青光眼，RNA酶和DNA酶可以降低痰液粘度，治疗慢性支气管炎，葡萄糖酶能预防龋齿 第二节 临床治疗用酶 一、尿激酶 是有人体肾小管上皮细胞长生的一种特殊的碱性蛋白分解酶，主要存在于哺乳动物的尿中 尿激酶是丝氨酸蛋白酶，丝氨酸和组氨酸是活性中心的必须氨基酸，是纤溶酶原激活剂系统中的一员，主要功能是去除沉淀的纤维蛋白。 在临床上，尿激酶可以用于治疗急性心肌梗死的血栓、脑室内出血、心绞痛、肢体动脉栓塞，还可以用于脑血栓的形成、风湿性关节炎等治疗 尿激酶在治疗的过程中，有出血、头痛、恶心、呕吐、食欲不振等副作用 二. 葡激酶 葡激酶是由金黄色葡萄球菌分泌的葡萄球菌激酶，简称葡激酶 葡激酶是一种对纤维蛋白高度专一的纤溶蛋白酶原激活剂，它与纤溶酶原以1：1等分子结合 葡激酶主要应用于急性心肌梗死和栓塞性疾病 葡激酶不是人体来源的酶，有潜在的抗原性 为来消除其抗原性，可以改造其免疫原性明显的区域，保留纤溶活性的方法，获得更好效果的突变体 三、天冬酰胺酶 豚鼠血清中抗肿瘤的因子就是天冬酰胺酶 天冬酰胺酶可以专一性地水解天冬酰胺，变成氨和天冬氨酸，由于急性白血病等肿瘤细胞中本身缺少或没有天冬酰胺合成酶，从而引起细胞死亡，正常细胞则不受影响 天冬酰胺酶对治疗急性淋巴性白血病具有较好的效果，其中对儿童的缓解率可达57.8％，有效率85.2％，对成人的完全缓解率为32.8％，有效率64.3％ 但是很多组织对天冬酰胺酶敏感并产生各种毒性后果，主要表现为免疫性的过敏反应等 四、玻璃酸酶 玻璃酸酶能水解透明质酸 玻璃酸酶广泛地存在于哺乳动物睾丸、蛇毒、蜂毒以及细胞的溶酶体中，也存在于精子、颌下腺、细菌中 玻璃酸是存在于人体组织间基质中的黏多糖，能限制水分和其他细胞外液的扩散临床上 玻璃酸可以应用于眼科、骨关节炎、心肌梗死、皮肤护理中等，也可以促进皮下给药的吸收 玻璃酸酶在使用中，个别情况下可致过敏反应，如瘙痒、荨麻疹等 五、超氧化物歧化酶 SOD是金属蛋白有Cu－Zn－SOD，Mn-SOD，Fe－SOD SOD具有热稳定性和pH稳定性 SOD可清除体内的氧自由基，氧自由基可以破坏细胞，活化致癌物质、致炎和引起自身免疫疾病 SOD在临床上用于治疗缺血再灌流综合征、治