A型肉毒杆菌毒素在肌张力障碍疾病中的应用.doc

A型肉毒杆菌毒素在肌张力障碍疾病中的应用概述近年来，A型肉毒杆菌毒素（Botulinum toxin A, BTXA）越来越广泛地应用于面部肌肉痉挛性疾病、斜视、斜颈、书写痉挛、美容和祛皱、以及喷门失迟缓症的治疗中。很多医生及研究人员对其适应证、疗效、副作用和神经肌肉的组织学改变进行了深入的研究。在治疗面部肌肉肌张力障碍方面，BTXA为治疗此类疾病提供了一种新的、简单、易行的治疗途径。特别是对Meige氏综合症、去除眼部皱纹的治疗提供了一种非常有效的方法。在眼外肌疾病中，尤其是早期的第六颅神经麻痹，及其它麻痹性斜视中，A型肉毒杆菌毒素注射提供了一个新的、早期的治疗途径。与手术联合，可能成为这一类疾病的最好的治疗方案。对小角度斜视，术后的矫正不足或矫正过度，废用性斜视以及手术预后不肯定或不适宜手术的病人也可作为手术的替代疗法。与其它的治疗方法如手术、酒精封闭、神经营养药物等方法进行比较，A型肉毒杆菌毒素对面肌痉挛的治疗可能在短期内获得稳定的结果并不理想，但对严重面部肌张力障碍以至于影响日常生活的病人，以及对早期不能手术的如麻痹性斜视病人可作为减轻症状、避免挛缩、恢复基本生理功能的措施进行应用，通过重复注射控制药物剂量和注射间期逐步达到其治疗目的。A型肉毒杆菌毒素对早期痉挛性斜颈的疗效较为肯定，通过反复注射治疗基本上可以达到治愈的目的。长期痉挛性斜颈并伴有肌腱纤维组织增生的病人尚需结合手术治疗，才能达到治愈目的。第一节 肉毒杆菌毒素的药理及应用一、肉毒杆菌毒素的结构与生物学特性：肉毒杆菌毒素是革兰氏阳性厌氧芽胞肉毒杆菌在繁殖过程中产生的一种外毒素，依其毒性和抗原性的不同，分为A—G七型。它是一种嗜神经毒素，常引起人畜、禽鸟的食物中毒即肉毒中毒，lμg即能置人于死地。A型肉毒杆菌毒素（Botulinum toxin A, BTXA）是在微生物毒素中毒力最强的一种毒素。它是一种蛋白质毒素，其分子量为900000道尔顿，是单一多肽链结构。BTXA毒力强、稳定，易于生产、提纯和精制，因而最早被用于实验研究及临床。其结晶体，也还是血凝素与神经毒素的蛋白复合体(分子量为90万)；血凝素在保持其三维结构及稳定性上起重要作用。BTXA于278nm处有最大的紫外线光吸收，在酸性环境中稳定，结晶状态，低温下保存可达1-2年，而室温下数月内或碱性溶液中数小时即可分解失效。空气-液体界面形成的气泡能引起神经毒素的伸展和形状改变，而致毒素失去毒性。在氮气和CO2的环境也能使之发生变性。稀释至过低浓度 (如lng/ml)也使其稳定性降低。各型肉毒杆菌毒素神经毒素均由一条单一的多肽链组成，具有相近的分子量(约15万)，通过内源或外派性的蛋白水解酶将其切割为双链而显示其毒性。这个激活过程至少涉及两个环节：（1）裂解为两个不同的片断，分子量10万的重链(H链)和分子量5万的轻链（L链），通过二硫键相连；有三个主要的功能区域，即受体结合位点(H链梭基端)、通道形成区域阳链氨基端)和内在毒性部位（L链）。（2）H链或L链氨基端的修饰，神经毒素的氨基酸序列比较表明，各型毒素之间有明显的同源性，尤其H链的氨基端；且全部L链具有锌肽链内切酶特点的组氨酸基调二 、肉毒杆菌毒素的作用方式与药理机制：肉毒杆菌毒素选择性地作用于外周胆碱能神经末梢，抑制刺激性及自发性乙酰胆碱 (ACh)的量子性释放；在神经肌肉接头的作用最强，一般不能通过血脑屏障，其可能的作用机理为：高度选择地结合于神经终末；通过受体介导的细胞吞噬作用进入靶细胞；L链进入细胞浆导致突触前终末的功能障碍。七型BTX的分子量、结构相似，但生化及电生理研究表明其效力和细胞内靶物不同。例如A 型对微终板电位发放频率的抑制程度重于其它型；A型还可诱导神经肌肉接头的侧支芽生，而D型则不能。提高细胞内Ca++水平的实验条件，如高频重复电刺激、低温等，可部分对抗肉毒杆菌毒素的作用；对A、E型来说，增加的递质释放频率是同步的，但对B、D、F型来讲,则引起非同步的释放。现已证实各型神经毒素L链均为锌肽链内切酶。各自裂解一种细胞内蛋白，从而影响Ach囊泡从胞浆至胞膜的转移。A、E两型可干扰SNAP25(synaptosome associated protein,使突触膜与细胞膜融合的蛋白复合体之一)的功能；D、F型干扰VAMP(synaptobrevin，突触囊泡膜蛋白的一种)的功能；B型作用于同样靶物的不同位点；C型则裂解HPC-l (syntaxin．轴索和突触膜蛋白的一种)。肉毒杆菌毒素对Ach量子性释放的阻滞作用可持续数月。突触Ach传递通过以下途径可以恢复；关键的突触前蛋白的逆转或轴突末端芽生与同一肌纤维发生新的突触联系。三、??TXA的免疫反应：肉毒杆菌毒素在体内注射可产生抗体。资料表明以5μg的大剂量