钟秀校区-第37章_胰岛素及口服降糖药.pptVIP

第三十七章 胰岛素及其他降血糖药Insulin and Other hypoglycemic drugs 南通大学医学院药理教研室 孟国梁 糖尿病概述 发病率在全球范围内均呈上升趋势 病因：与免疫功能紊乱,遗传,环境等因素改变有关 分类： 1型 (IDDM) ，B细胞破坏，胰岛素分泌缺乏; 2型(NIDDM)则是由于B细胞功能低下，胰岛素相对缺乏与胰岛素抵抗(Insulin resistance，INR)。占患者总数的95%以上 糖尿病治疗方法 Ⅰ型糖尿病 胰岛素替代疗法 Ⅱ型糖尿病 控制饮食，体育锻炼 药物治疗 胰岛素治疗 第一节 胰岛素 结构： 由B细胞分泌、为51个AA的小分子蛋白质； A、B链由二硫键以共价键相连。 来 源 1965年我国首先合成牛胰岛素 多由猪、牛胰岛提取 也可通过DNA重组技术利用大肠杆菌获得 一. 药理作用 1. 糖代谢： 调节血糖，促进合成代谢 1）促进组织对糖的转运与摄取 2）加速糖元合成，抑制分解 3）加速糖的氧化 4）抑制糖原异生 2、脂代谢： 促进脂肪酸的转运 促进脂肪合成 抑制分解 ↓游离脂肪酸和酮体生成 3、蛋白质代谢： 促进蛋白质合成、氨基酸转运 抑制分解 药理作用 钾离子转运：激活钠、钾-ATP酶，K+内流增加，胞内K+浓度增加。 加快心率，心肌收缩力增加，肾血流量减少 二. 作用机制 胰岛素受体为一糖蛋白、大分子复合物 两个13kD的α-亚单位 两个90kD的β-亚单位 α-亚单位在胞外，含胰岛素结合部位 β-亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。 作用机制假说—— 胰岛素诱导第二信使形成 与InsR α-亚单位结合，激活β-亚单位的自身磷酸化，激活β-亚基上的酪氨酸蛋白激酶，导致活性蛋白的磷酸化，进而产生生物效应 使葡萄糖转运蛋白从胞内分布到胞膜，促进葡萄糖转运蛋白的合成及转运活性，加速葡萄糖的转运 三. 体内过程 口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药 代谢快，t1/2为9-10min，作用可维持数小时 主要在肝、肾灭活 经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被肾胰岛素酶直接水解 胰岛素制剂 速效胰岛素 延长胰岛素作用时间，制成中、长效制剂 用碱性蛋白质与之结合，提高等电点（7.3）；加入微量锌使制剂稳定，成为混悬剂 注射后→沉淀→缓慢释放吸收 中、长效制剂， 不可静脉注射 四. 临床应用－治疗糖尿病 1型 (胰岛素依赖型）糖尿病 2型（非胰岛素依赖型）糖尿病，经饮食控制及口服降糖药未能控制者 糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等） 合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤及手术的各型糖尿病 细胞内缺钾者：胰岛素与葡萄糖合用 五. 不良反应 低血糖反应：最常见 及早发现，严重者立即注射50%葡萄糖 注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷 过敏反应：异体蛋白进入人体所致 胰岛素抵抗 脂肪萎缩 胰岛素抵抗 分类 急性型：血中拮抗物质增多，pH值降低，胰岛素与受体结合率下降。 诱因：并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态 措施：处理诱因，调整水电解质平衡，加大胰岛素用量 慢性型：每日需用胰岛素200u以上，持续48～72小时以上，且无并发症。 抗胰岛素受体抗体， 抗胰岛素物质增多 受体水平变化，数目减少(老年、肥胖、肢端肥大症等） 靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常（受体后异常） 第二节 口服降糖药 一、胰岛素增敏剂 为噻唑烷二酮类化合物，针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性。 罗格列酮 rosiglitazone 环格列酮 pioglitazone 吡格列酮 ciglitazone 恩格列酮 englitazone 药理作用 改善胰岛素抵抗、降低高血糖 增加肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性而发挥降糖作用 改善脂肪代谢紊乱 对2型糖尿病血管并发症的防治作用 改善B细胞功能 作用机制 竞争性激活过氧化物酶增殖体受体γ (PPARγ)，调节胰岛素反应性基因的转录 活化的PPARγ，可以增加脂肪细胞的总量，提高和改善胰岛素的敏感性 增强胰岛素信号传递 降低脂肪细胞瘦素(leptin)和肿瘤坏死因子-α（TNF-α)的表达 改善B细胞的功能 增加外周组织葡萄糖转运体1及4的转录及表达，增加葡萄糖的摄取和转运。 临床应用： 主要用