宁医2012年 第四章 抗体制药.pptVIP

卫生部“十二五”规划教材 生物技术制药（第二版） 第四章 抗体工程制药 Antibody Engineering Pharmacy 主讲人：赵云生 本 章 内 容 一、概 述 二、抗体分子的结构与功能 三、单克隆抗体的制备 四、基因工程抗体 五、噬菌体抗体库技术 六、转基因动物表达抗体 七、治疗性抗体药物 八、人抗体药物研发新技术 一、概述 1890年Behring和北里柴三郎等人发现白喉抗毒素，建立血清疗法，开创了抗体制药的先河。 1937年Tiselius等人用电泳法将血清蛋白分为白蛋白、甲种(α)球蛋白、乙种(β)球蛋白和丙种（γ）球蛋白，并证明抗体活性主要存在于丙种球蛋白组分。 1975年K?hler和 Milstein等首次利用B淋巴细胞杂交瘤技术制备出单克隆抗体(monoclonalantibody，McAb) 1984年：人-鼠嵌合抗体 1984年至今：单克隆抗体的鼠源性及分子过大的问题得以解决，可仅作为与抗原特异性结合试剂 一、概述----抗体的产生 一、概述 抗体：指能与相应抗原特异性结合的具有免疫功能的 球蛋白。 是机体免疫系统受抗原物质刺激后，B淋巴细胞被活化、增殖和分化为浆细胞，由浆细胞合成和分泌的球蛋白 免疫球蛋白（immunoglobulin, Ig ）：将具有抗体活性及化学结构与抗体相似的球蛋白统称为免疫球蛋白 所有抗体均是Ig，但并非所有Ig分子都具有抗体活性 一、概述---- Ig的结构 一、概述----抗体的类型 一、概述 多克隆抗体：针对多种抗原决定簇的抗体 应用过程中经常发生非特异性交叉反应而出现假阳性结果，必须经多次吸收试验才能得到所谓的精制单价血清，用于临床病原学诊断。 精制单价血清仍然难免出现假阳性结果；而且其产量很低， 很难满足临床治 疗和诊断上的需要。 一、概述 单克隆抗体：由单一的B淋巴细胞克隆产生的针对一 个抗原决定簇的抗体， 称为单克隆抗体 单克隆抗体具有高度特异性、均一性，有稳定来源可大量生产等特点 单克隆抗体在临床实践中用于疾病的诊断和治疗。 一、概述 单克隆抗体的应用 用于疾病的诊断和治疗 疾病的诊断：利用单克隆抗体检测与某些疾病相关的抗原，辅助临床诊断，或用放射性核素标记 单克隆抗体进行肿瘤显像，进行免疫鉴定。 临床治疗：如针对T淋巴细胞共有的分化抗原CD3的单克隆抗体，用作免疫抑制剂。 单克隆抗体还可作为载体制备导向药物 需解决两个问题：（1）鼠源性单克隆抗体的免疫原性；（2）完整的抗体分子分子量过大，难以穿透实体肿瘤组织，达不到有效的治疗浓度。 一、概述 基因工程抗体 1984年报道人 鼠嵌合抗体，相继制备出改形抗体、单链抗体、单域抗体、 最小识别单位等诸多类型 特点 基本上消除了单克隆抗体的鼠源性（免疫原性），原来鼠源性单克隆抗体的诸多生物学活性已消失，如激活补体、促进吞噬功能（免疫调理）、抗体依赖细胞介导的细胞毒作用等，只保留同抗原特异性结合的活性，即仅应用其导向作用，制备导向药物用于肿瘤治疗 相对分子质量为完整抗体分子的1/3-1/80， 一、概述----抗体制药的现状 1986年，美FDA批准上市第一个用于治疗移植物抗宿主病（GVHD）抗体药物Orthoclone OKT3，翻开了生物医药历史崭新的一页 8年后，FDA批准了第二个抗体药物。 1996年开始进入快速发展的轨道。 2002年治疗类风湿关节炎的完全人源化单抗humira批准上市，这是抗体药物发展具有里程碑意义大事。 一、概述----抗体制药的现状 2004年，约占全球药物市场份额的2％ 2006年，全世界共有21个治疗用抗体药物批准上市，其中美国18个(包括9个被欧盟批准的），中国2个，日本1个。单抗药物的联合销售额为200亿美元。 2006-2012年间的年销售额增长率将为14%。而同一时期，小分子药物增长率预计仅为0.6%。 目前共有150余个抗体药物正在临床评估中，其中20多个已经上市，超过500种处于临床前研究阶段。 单克隆抗体药成为增长最快的药物。 一、概述----抗体制药的现状 现在有5大单抗药物占据了80%的市场份额，其中Roche和Geneteck联合开发上市的单抗药物：Avastin、Herceptin和Rituxan；另外还有雅培公司的Humira和强生公司的Remicade。 抗体药物的价格昂贵，治疗乳腺癌的Herceptin，250mg／支(15000元／支，一个疗程8支)，治疗淋巴瘤的Rituxan，400mg／支(21000元／支，一个疗程４支)。 一、概述----抗体制药的现状 全世界正在研制的生物技术药品，25%为各类单克隆抗体。 抗体市场快速增长的主要推动力： 一、销售持续攀升； 二、新品种不断上市； 三、研发方面的重金投