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引言 肿瘤是一类严重危害人类生命和健康的疾病, 我国普查资料统计每年新发生肿瘤的患者约180 万, 每年死亡为120 万,累计病例有640 万。发病率最高的为胃癌,其次为肺癌、肠癌、乳癌和肝癌。 自Heidelberger首次合成氟尿嘧啶类抗癌药物5-氟尿嘧啶（5-FU）以来，5-FU已广泛应用于各种实体肿瘤的治疗，如大肠癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈部肿瘤、胃癌和卵巢癌等，目前已成为消化道恶性肿瘤普遍使用的化疗药物． 尽管5-FU的应用开辟了化学药物治疗的新纪元，但是对于肿瘤转移患者，以氟尿嘧啶为基础的化疗敏感性只有22%．临床最常见的现象就是不同患者对同一药物有不同反应，这是一直困扰临床治疗的一个重大问题．长期以来，人们追求根据肿瘤自身药物敏感性为指导开展个体化的药物治疗．近年来，随着人类基因组计划的完成，恶性肿瘤的分子学亚分类成为可能，以药物敏感性相关基因为检测目标的药物基因组学、药物遗传学获得快速发展，个体化的化疗成为可能．5-FU作为消化道肿瘤最常用的化疗药物之一，其疗效与毒性相关基因的研究备受瞩目．与5-FU相关基因的基础研究早已广泛开展，其具体机制也有较明确的认识．近年来，越来越多的临床研究逐渐开展，已显示出了无穷的潜力． 1.1 抗肿瘤药物的国内外发展动态: 近几年来，肿瘤化疗取得了相当的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，特别是对白血病、恶性淋巴瘤等的治疗有了突破，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90％以上的实体瘤的治疗未能达到满意的效果。药学家和肿瘤学家越来越深刻地认识到：要提高肿瘤治疗的疗效，必须从肿瘤发生发展的机制着手，才能取得新的突破性进展。近年来，分子肿瘤学、分子药理学的发展使肿瘤本质正在逐步阐明；大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发进程；抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。当今抗肿瘤药物的发展战略有以下几点：①以占恶性肿瘤90％以上的实体瘤为主攻对象②从天然产物中寻找活性成分；③针对肿瘤发生发展的机制，寻找新的分子作用（酶、受体、基因）靶点；④大规模快速筛选； ⑤新技术的导人和应用：组合化学、结构生物学、计算机辅助设计、基因工程、DNA芯片、药物基因组学（功能基因组学与药理学结合）等。 抗肿瘤药物正从传统的细胞毒性药物，向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展，目前国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的新型抗肿瘤剂或手段有：①以细胞信号转导分子端粒酶新生血管为靶点减少癌细胞脱落、粘附和基底膜降解；③针对肿瘤细胞耐药性耐药逆转剂；促进恶性细胞向成熟分化分化诱导剂；⑤特异性杀伤癌细胞导向治疗5-氟尿嘧啶类抗肿瘤药物是一类广谱抗肿瘤药物，通过多种途径、多种代谢产物来干扰肿瘤细胞的核酸代谢，主要途径：5-氟尿嘧啶在肿瘤细胞内转化为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP），可与还原型四氢叶酸及胸腺嘧啶核苷酸合成酶（TS）以共价结合形成三元复合物，使TS酸失活，进而抑制DNA的合成，从而达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。该药主要为S期特异性药物，但其在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷（5-FUR）后，也能掺入RNA中干扰蛋白合成，故对其他各期细胞也有作用。5-氟尿嘧啶作为一种抗癌药物，它对多种肿瘤有抑制作用，但缺点是服药有效剂量与中毒量相近，在杀死癌细胞的同时也使正常细胞严重受损。此，多年来人们对5-氟尿嘧啶进行了大量的化学修饰工作，取得了一定的效果。(FT) 及其复方制剂 1967 年前苏联的希勒斯合成了替加氟(FT ) , 1974 年在日本上市, 我国于1979 年由济南制药厂研制成功。替加氟的抗癌谱及疗效均与氟尿嘧啶相似, 在体内经肝脏活化转变为氟尿嘧啶而起作用, 与5-氟尿嘧啶不同的是: 替加氟为脂溶性, 口服吸收好, 在血中长时间保持高浓度, 容易通过血脑屏障。临床和动物实验研究表明, 替加氟对胃肠道癌、乳腺癌的效果较好, 对直肠癌的作用比5-氟尿嘧啶强, 毒性较5-氟尿嘧啶小。深受日本及国内临床界的喜爱。 1.3.2 脱氧氟尿苷(氟铁龙) 脱氧氟尿苷为氟尿嘧啶的衍生物, 受嘧啶核苷磷酸化酶的作用转化为游离的5-氟尿嘧啶而起作用, 是由美国的Cook 于1976 年合成, 日本罗氏药厂于1987 年推向市场, 目前国内已有多家药厂开发, 由于嘧啶核苷磷化酶的活性在肿瘤组织内较正常组织高, 故而该品在肿瘤内转化速度快, 浓度高,因而对肿瘤具有较高的选择性。该品口服吸收好。动物实验表明该品能抑制肿瘤恶液质诱导因子, 从而改善由于恶液质所致的一系列症状。 1.3.3 卡莫氟(HCFU) 卡莫氟是日本尾崎等人于1975 年首次合成成功的一个亲脂的、掩蔽性的口服氟尿嘧啶的衍生物。卡莫氟在体内可以由酶催化或非酶催化而转化成氟尿嘧啶, 抑瘤试验表明与氟尿嘧啶相比, 卡莫氟的化