铂类药物的新进展幻灯片.pptVIP

铂类药物的研究新进展 江苏省肿瘤医院内科 朱梁军 内容提要 1）顺铂 2）卡铂 3）奥沙利铂 4) 奈达铂 5）络铂及其它铂类化合物 序言 20世纪60年代，美国科学家Rosenberg在研究电场对细菌生长的影响的实验中，首次观察到铂化合物能抑制细胞生长的现象，从而揭开了此类独特构型的抗肿瘤药物发展的序幕。 1）1971年顺氯氨铂（Cisplatin，DDP）进入临床 试验，1978年正式上市； 2）1986年卡铂（Carboplatin，CBP）于英国上市 3）1995年奈达铂（Nedaplatin，254-S）在日本 上市； 4）1996年奥沙利铂（草酸铂，Oxaliplatin）在 德国上市； 历时40余年，先后筛选了数千种类似的化合物，超过28种进行临床试验，其中不足10种获得上市，而得到较临床广泛应用的仅3种。 铂类抗癌药物的发展 当DDP作为平面四方形的简单结构被发现有抗肿瘤作用后，科学家就开始不懈努力地在以铂为中心的结构上极尽变化，其根本目的在于： 1）降低铂类化合物的毒性； 2）克服DDP在治疗过程中常出现的耐药性； 3）扩展铂类化合物的抗瘤谱。 计其发展衍生出四类铂化合物。 顺铂类药物：如DDP、SKI2503R、Nedaplatin； 卡铂类药物，含环丁二羧酸基团（CBDCA）：如CBP、DWA2114R、Enloplatin、NK121、Zeniplatin； 含环己二胺（DACH）类：如L-OHP、L-NDDP； 四价铂化合物：如Iproplatin、Ormaplatin、JM216。 一、顺氯氨铂 DDP上市至今已超过30年，但仍是目前应用最 广泛的药物之一： 现已公认含铂类方案是晚期非小细胞肺癌的首选方案，亦是小细胞肺癌的主要组方之一。 DDP是头颈癌单药有效率最高的药物之一，5-Fu+DDP是头颈癌化疗的标准方案（Taxol、Gemcitabine亦是非常有前途的头颈癌化疗药）。 铂类（DDP、CBP）是治疗睾丸癌（尤其 是非精原细胞性）、卵巢癌的主要治 疗药 物。 与其它化疗药联合是侵袭性膀胱癌、骨肉 瘤、食管癌、胃癌等标准化疗方案。 含铂方案是非霍奇金淋巴瘤的备选二线方 案。 1995年WHO对上百种治癌药物进行排名，顺铂的综合评价（疗效，市场等）位居榜前，列第2位。另据统计，在我国以顺铂为主或有顺铂参加配伍的化疗方案占所有化疗方案的70%～80％。 二、卡铂（Carboplatin、CBP） 与DDP比较，CBP有以下特点： 肾、耳、神经毒性明显降低，剂量限制性毒性为骨髓抑制，毒性呈剂量依赖性； CBP几乎全部经由肾小球滤过，因此药物在体内的存留与药物浓度－时间曲线下面积（AUC）密切相关。目前国际上多是根据AUC计算CBP用量。 CBP、DDP存在明显的交叉耐药性。 CBP具有与DDP相同的抗瘤谱，两者疗效相近。 CBP已在临床广泛应用，对于非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌（上皮来源）等可作为首选方案的组成部分，有研究推荐CBP用于食管癌、头颈癌、宫颈癌、生殖细胞瘤、侵袭性膀胱癌等。临床推荐剂量为300～400mg/㎡或AUC=5～8。 三 奥沙利铂（草酸铂，Oxaliplatin） 活性特点： 体外细胞试验显示奥沙利铂对中等程度耐顺铂的 某些细胞株有较好的活性,但对顺铂敏感的或高度 耐药(10～20倍)的细胞株,其活性与顺铂没有明显 的差异。 奥沙利铂的分子结构有3个光学异构体，这3种异 构体对多种癌细胞株具有不同的活性，即其抗癌 活性与手性选择性有关。其中以奥沙利铂的活性 最大。 剂量限制性毒性为周围神经毒性，而对肾功能、 骨髓功能影响较小。有学者发现L-OHP毒性反应 呈时辰效应 。 奥沙利铂临床应用（1）： L-OHP与5-Fu/CF的联合方案已成为结、直肠癌的辅助、姑息化疗的一线方案之一，对比原标准方案Mayo方案疗效提高，副反应降低，目前欧美正在进行含L-OHP的结、直肠癌术前辅助化疗方案的临床试验； L-OHP与5-Fu/CF的联合方案亦成为目前胃癌化疗最有效的方案之一； 奥沙利铂临床应用（2）： 欧洲以法国Levi教授为首的研究协作组正在进行时辰化疗方案的临床研究，其中包括CBP、L-OHP等药物，根据其已完成的临床试验发现病人可耐受更高的化疗剂量，达到更好的疗效； 欧洲正进行L-OHP治疗铂类耐药的进展期卵巢癌的临床试验，结果尚待总结；