酶促手性拆分及在莫西沙星关键中间体制备中的应用-应用化学专业论文.docxVIP

杭州师范大学研究生学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的 研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发 表或撰写过的研究成果，也不包含为获得杭州师范大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已 在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：签字日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解杭州师范大学有权保留并向国家有关部门 或机构送交本论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权杭州师范大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索和传播，可 以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。（必威体育官网网址的学位论文在解密后适用本授权书） 学位论文作者签名：导师签名：签字日期：年月日签字日期：年月日致谢时光飞快，三年的研究生生涯就要结束了。回想起这三年的点点滴滴，真是 感慨不已，即苦尽甘来而又庆幸无比。值得苦尽甘来的是，我这三年的时间是在 汗水和拼搏中度过的，学到了许多受益终生的东西；值得庆幸的是我来到了一个 很好的环境，遇到了很到的良师益友，给了我很多的指引和帮助，丰富了我的生 活同时也是我能够顺利的完成学业，再次谨向他们表示最衷心的感谢！首先，我得深深的感谢我的导师章鹏飞教授。章老师知识渊博、思维敏捷、 教学幽默生动、高瞻远瞩；对学生更是严格要求、关怀备至。本论文是在章鹏飞 老师的悉心指导下完成的，在论文的选题、实验的设计、实验的讨论与论文的写 作，章老师都倾注了极大的关怀与鼓励。章老师不仅在科研学术上毫无保留地跟 我分享他的科研之路，把我带科学研究的殿堂；更重要的是在生活中的为人处世 给我树立了榜样，无时无刻都在言传身教，是我学到许多书本上没有的东西以及 做人的道理。他严谨的治学之风和对事业的孜孜追求将影响和激励我一生，对我 的关心和教诲更加永远铭记。借此机会，向章老师致以最深的谢意和衷心的祝福。此外，我要感谢王安明老师给予我耐心的指导和帮助。王老师对学术热点的 准确把握和问题的细致入微的分析使我受益匪浅。回首三年的科研生活，我也走 过不少弯路，但王老师对我鼓励有加，帮我了解自身认识上的盲点，尤其王老师 务实求精的精神永远值得我学习。在此，向王老师表示最诚挚的谢意。我还要感谢郑辉老师、李万梅老师、徐伟明老师、吴静教授、刘方明教授以 及学院其他老师对我学习、工作和生活上的关心、帮助与支持。同时也要感谢沈 超师兄、夏成才师兄、于文博师兄、廖汉骁师兄、神应强师兄以及王芬、杨铭、 曹先婷、蒋露霞、杨勇、徐俊、沈鸿云等兄弟姐妹的热情帮助和有益讨论。感谢 韩超、陈冰、胡帅帅、陆凯、陈传福等12届研究生同学陪我一起度过三年难忘 的研究生生活，将异常珍惜这三年我们建立起来的真挚友谊，并且祝福他们前程 似锦。最后特别感谢我的父母和家人给予我参加学习的机会和一直以来对我的理 解、关爱和无私的支持，没有他们的支持，就没有我的今天，是他们不断的付出 和鼓励使得我可以顺利完成学业。在此，向他们表示衷心的感谢。I摘要莫西沙星作为第四代氟喹诺酮类抗菌药物广泛用于临床，疗效显著，市场潜 力巨大。目前其侧链手性中间体(4aR,7aS)-6-苄基-四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7(6H,7aH)-二酮主要是传统的化学拆分合成，而传统化学拆分一直存在产物光 学纯度不高、反应条件苛刻、拆分剂不易回收等问题。酶法生物催化拆分因其反 应的特异性一直备受青睐，其中固定化酶催化拆分中反应条件温和、产物光学纯 度高和易分离、酶易回收再利用方面等表现突出。同时，微波技术在酶催化方面 的应用进一步推动了酶生物催化的发展。本论文利用固定化酶在微波的辅助下， 进行了酶促拆分制备莫西沙星手性中间体研究，以期克服化学拆分中的不足之处。一、研究了有机介质中脂肪酶作为催化剂，对大位阻环仲胺消旋体顺式-6- 苄基-四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7(6H,7aH)-二酮进行酰化拆分。首先，以苯基 碳酸烯丙酯为供体和甲苯为溶剂，对酶源进行了选择。结果显示南极假丝酵母脂 肪酶B（CandidaantarcticalipaseB）具有很好的选择性（E200），但催化活性 很低。其次，对溶剂、反应温度、供体及其浓度、添加剂浓度等条件进行了优化。 当CandidaantarcticalipaseB和苯基碳酸烯丙酯组合在叔丁基甲醚（TBME）溶 液中45℃下，反应15 小时产物得到50%的转化率和99.99%ee。二、研究了微波辅助酶促手性拆分提高反应速率。主要研究了不同溶剂下传 统加热和微波辐射加热的酶催化效果，结果发现溶剂对微波辐射酶催化的影响较 大和Candida antarcticalipase B在微波辐射加热下具有更强的活性