盐酸洛美沙星的合成.pptVIP

本节课题: 学习情境三　盐酸洛美沙星的生产工艺 一、概述 二、合成路线及其选择 盐酸洛美沙星是喹诺酮衍生物，抗菌广，是第三代喹诺酮类抗菌药。 具有抗革兰阴性菌和阳性菌。用于因敏感菌引起的呼吸道感染、骨和关节感染、胆道感染、急性泌尿道感染、耳鼻喉和眼科感染以及性传播疾病等，也可用于手术后感染。 具有组织吸收分布良好，副作用少等特点。 盐酸洛美沙星是日本研制成功的第三代喹诺酮类药物，于1989年首次在阿根廷上市。 一、概述 1、名称 　通用名：盐酸洛美沙星分散片商品名：百夜星 美西肯 逸林等  化学名为1-乙基-6,8-二氟-1,4-二氢-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧-3-喹啉羧酸盐酸盐 2、理化性质 3、药理作用： 药效学：洛美沙星是人工合成的喹诺酮类广谱抗菌药，其抗菌机制为抑制细菌DNA螺旋酶的活性，从而抑制细菌DNA转录与复制，对多种革兰氏阳性及阴性细菌均有杀菌作用。 3、药理作用： 适用症状： 1.下呼吸道感染：慢性支气管炎急性发作、支气管扩张伴感染、急性支气管炎、肺炎等。 2.泌尿生殖系统感染：急性膀胱炎、急性肾盂肾炎、复杂性尿路感染、慢性尿路感染急性发作、急慢性前列腺炎、单纯性淋病等。 3.腹腔胆道、肠道、伤寒等感染。 4.皮肤软组织感染。 5.其它感染：如鼻窦炎、中耳炎、眼睑炎。 不良反应：消化不良、恶心、头痛、头晕、皮疹 　　　　　过敏性斑丘疹?、过敏性休克、寒战高热、 　　　　　血糖升高?、精神症状  合成大致有两条途径： 一条是先环合成喹诺酮酯（或酸），再引入乙基和2-甲基哌嗪； 另一条是先引入乙基，其次环合成喹诺酮酯，再引入2-甲基哌嗪。 1）　 ３、路线选择 １.先合成喹诺酮酯（或酸）再引入乙基和2-甲基哌嗪的合成路线有四种合成方法。 ２．先引入乙基，其次环合成喹诺酮酯，再引入2-甲基哌嗪的路线要用到昂贵的2,3,4,5-四氟苯甲酸，环合时要用到危险的氢化钠，收率不高无实际生产价值。 　 方法（１）由1-乙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸与2-甲基哌嗪反应得洛美沙星游离碱。尽管收率还可以，此步收率80%，但纯度仅为98%左右。这可能是6位C也有少量2-甲基哌嗪亲核反应而引起副反应，同时生成副产物。 方法（２）与哌嗪缩合和水解这两步收率低，尤其是与哌嗪缩合收率仅为52.6%，且2-甲基哌嗪用量大，成本较高。这可能是7位C的正电荷不足，不利于2-甲基哌嗪的亲核取代的原因。 方法（３）是先合成1-乙基-6,8-二氟-1,4-二氢-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧-3喹啉甲腈再水解，此路线现不用，因原料难得，收率不高。 （４）采用2,3,4-三氟苯胺与EMME缩合环合得喹诺酮，与溴乙烷亲核反应生成乙基化合物，然后采用N-乙基喹诺酮酯与硼酸、醋酐生成螯合物。螯合物再与2-甲基哌嗪反应不仅收率提高，而且未见6位C的副产物，纯度也提高了。而且2-甲基哌嗪用量减少。 结论： 因此综上所述，采用路线一、中方法（４）是最佳的。 小结 １、先合成喹诺酮酯（或酸）再引入乙基和2-甲基哌嗪的合成路线有四种合成方法。 ２、先引入乙基，其次环合成喹诺酮酯，再引入2-甲基哌嗪的路线要用到昂贵的2,3,4,5-四氟苯甲酸，环合时要用到危险的氢化钠，收率不高无实际生产价值。 * * 化学制药工艺学 主讲: 曲慧 本章学习目标： 掌握　1、盐酸洛美沙星的生产工艺及过程 2、 理解盐酸洛美沙星路线选择的依据 ３、了解盐酸洛美沙星的应用　 本节重点难点: 掌握合成路线及选择 参考资料： 《化学制药工艺学》陈建茹 教学方法： 多媒体课件教学 教学步骤： 新课导入 讲授 小结 作业 新课导入： 结构式为： 物化性质： 　　白色或类白色针状结晶或结晶性粉末，无臭、味苦，熔点为296~300℃。在水中微溶，在甲醇中极微溶，在冰醋酸、氯仿、醋酸乙酯中几乎不溶，在氢氧化钠试液中易溶。 产品用途：第三代喹诺酮类抗菌药。它具有抗革兰阴性菌和阳性菌。用于因敏感菌引起的呼吸道感染、骨和关节感染、胆道感染、急性泌尿道感染、耳鼻喉和眼科感染以及性传播疾病等，也可用于手术后感染。 给药形式： 盐酸洛美沙星(片剂/胶囊剂) 盐酸洛美沙星注射液  盐酸洛美沙星滴耳液 盐酸洛美沙星软膏 ? 、 复合形式： 白加黑、帕尔克、泰诺感冒片、感冒灵、去痛片等均含扑热息痛，剂量约120—500毫克不等 化学结构分析： 二、合成路线及其选择 喹诺酮酸环上１位的乙基、７位的哌嗪基均是C-N连接，因此乙基、哌嗪基都可在成环后经亲核取代反应引入。 二、合成路线及其选