一氧化氮肾内作用.ppt

* * 一氧化氮肾内作用 的研究进展 一、肾内NO的生物合成 二、NO与肾脏生理学 三、长期NOS抑制效应 一、肾内NO的生物合成 一、肾内NO的生物合成 （一）肾内NOS亚型的分布 神经型一氧化氮合酶（nNOS） 诱导型一氧化氮合酶（iNOS） 内皮型一氧化氮合酶（eNOS） 一、肾内NO的生物合成 nNOS 分子表达: 出球小动脉内皮细胞，肾小球脏层上皮细胞，弓形动脉和小叶间动脉的管周神经，肾盂上皮下神经纤维，髓质髓袢升支粗段的部分细胞群（鼠） nNOS分子及其mRNA： 致密斑（共存区） 内髓部集合管，肾小球，内髓髓袢细段，皮质和外髓部集合管和肾血管 一、肾内NO的生物合成 eNOS分子表达： 肾小球毛细血管，入球和出球小动脉，肾内小动脉，以及髓质直小血管内皮细胞 eNOS的mRNA ： 肾小球，球前血管，近端小管，髓袢升支粗段和集合管 一、肾内NO的生物合成 iNOS分子表达： 鼠入球小动脉？ 集合管中层细胞？ iNOS的mRNA： 髓袢升支粗段，远曲小管，皮质集合管和内髓部集合管 共性： nNOS和eNOS的同功酶均通过钙调蛋白受Ca2+调节 由乙酰胆碱，缓激肽，应激刺激引起的Ca2+内流入神经细胞或内皮细胞，即可刺激NO的生物合成 一、肾内NO的生物合成 （二）肾内NO合成的生物调节 一、肾内NO的生物合成 nNOS的合成调节： ●　致密斑细胞nNOS基因表达与食盐摄入量　　　　　呈反变关系（Bosse等，1995）。 ●　离体情况下，nNOS催化活性由酶的磷酸化状态决定。 （-）蛋白激酶A、蛋白激酶G、蛋白激酶C或Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶 （+）神经钙蛋白介导的去磷酸化 在体？ 一、肾内NO的生物合成 eNOS的合成调节： 在体情况下，eNOS基因表达受胚胎发育慢性缺氧、长期锻炼的调节 在培养的内皮细胞中，应激刺激、氧张力、转化生长因子β1、蛋白激酶C、肿瘤坏死因子α、溶血磷脂胆碱和细胞增殖程度，均可调节eNOS基因转录及其mRNA的稳定性 一、肾内NO的生物合成 iNOS的合成调节： 细胞类型特异性 鼠髓袢升支粗段细胞中 NF/KB p50/P65 蛋白参与iNOS基因活化 髓袢升支粗段和内髓部集合管，受低氧诱导基因调节 转化生长因子-β1，局部调控 二、NO与肾脏生理学 二、 NO与肾脏生理学 二、NO与肾脏生理学 （一）NO与肾血流动力学 NO对肾血流量和局部微循环具有重要的调节作用。NO可明显舒张隔离灌流的鼠和人肾动脉。 NO可能是肾内血管紧张性的调定者 急性全身NOS阻断（大鼠、狗和人类）： 动脉血压和肾血管阻力呈剂量依赖性增高，肾血浆流量减少，压力性利钠； L-精氨酸灌注可减轻这一反应。 肾内局部或全身应用小剂量NOS抑制剂： 在动脉血压不变的情况下，可引起明显的肾血管收缩反应。这一效应在缓冲机制正常的清醒动物中也存在。 二、NO与肾脏生理学 肾皮质血流量对NO抑制非常敏感，皮质血管的血流动力学和电解质平衡呈NO依赖性调节 肾髓质产生NO主要对其局部循环产生紧张性作用 非升压剂量的局部NOS抑制可导致肾乳头血流量显著降低； 肾间质内NOS的轻微抑制，不影响髓质血流量和局部氧分压，但可使无效剂量的血管紧张素II、去甲肾上腺素或血管加压素诱导上述两参数下降 二、NO与肾脏生理学 二、NO与肾脏生理学 NOS抑制过程中肾血管收缩的机制： 肾血管阻力的升高部分由自身调节引起 部分是由于NOS抑制时其它血管活性系统继发性改变所致，其中研究最多的是血管紧张素Ⅱ、交感神经、内皮素的作用 血管紧张素Ⅱ抑制对清醒大鼠L-NAME性肾血流动力学改变影响很小，但在麻醉状态下则可阻断L-NAME引起的系统和肾小球血流动力学改变 可见肾素-血管紧张素系统，只有在应激状态下才参与急性NOS抑制所引起的肾改变 肾内血管紧张素Ⅱ水平逐渐升高的情况下，NO具有保护性舒血管效应 二、NO与肾脏生理学 在麻醉大鼠，抑制NOS而未引起血压变化时，可潜在地提高肾神经活动，横断脊髓可使这一效应消失，由此推测NOS阻断剂可通过血-脑屏障直接刺激交感中枢。 在清醒动物，肾去神经支配对急性NOS抑制所致的肾血流动力学反应无影响，但可阻断压力性利钠效应。 二、NO与肾脏生理学 内皮素是一种强效