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蛋白多肽类药物递送系统的研究进展王丹,张强* 北京大学药学院药剂学系,北京 100191*Tel: 010 E-mail: mailto:zqdodo@zqdodo@ 摘要：随着生物技术和药物合成领域的发展，越来越多的蛋白多肽类药物实现了 大规模生产。但是由于蛋白多肽类药物特殊的理化性质，直接应用于临床的疗效 欠佳。因此研制开发新型的蛋白多肽类药物递送系统，使其更好地应用于疾病的 治疗和预防，已经成为当前的研究热点。本文主要介绍国内外已上市，进入临床 阶段或极有可能进入临床阶段的蛋白多肽类药物递送系统的研究进展，并对以后 的发展方向做出了展望。关键词：蛋白多肽药物，递送系统，上市，临床The development of protein/peptide drug delivery systemsDan Wang, Qiang Zhang*School of Pharmaceutical Sciences, Peking University,Beijing 100191.Abstract: With the development of biotechnology and pharmaceutical synthesis, protein/peptide drugs are more easily to be acquiredby large-scale production. However, the characteristics of proteins and peptidesare unsatisfied to be applied to clinical treatment directly. Therefore, developingnoveldrug delivery systems forproteins and peptidesis urgently in the treatment and prevention of diseases. In this paper, we will summarize the delivery systems, which have already beenon the market, are stillat clinical stage, or are likely to enter the clinical research stage, and prospect for their development in the future.凡氨基酸分子的数量大于100的药物属于蛋白质类药物，而氨基酸分子数量在100以下的属于多肽类药物。与小分子化学药物相比，蛋白多肽类药物药理活 性更高，针对性更强，毒性更低，因此蛋白多肽类药物的研究越来越受到关注。 但是蛋白多肽类药物体内稳定性差，容易变性失活，分子量大，水溶性好，不易 透过生物膜。而且大多需要长时间给药，病人的顺应性差。因此研制开发新剂型， 以提高蛋白多肽类药物在体内的稳定性、改善药效和病人的顺应性是十分有必要 的。本文将对国内外蛋白多肽类药物递送系统的研究进展进行综述。 1.可注射递送系统蛋白多肽类药物静脉给药半衰期短，为了维持治疗浓度需要反复给药，但是 长期注射又会增加病人的痛苦，因此开发长效制剂是发展蛋白多肽类药物注射递 送系统的关键。1.1 化学修饰法 蛋白多肽类药物经聚乙二醇（PEG）修饰后，其溶解度增加、免疫原性降低、体内稳定性提高、肾清除率降低，从而有效地延长了药物的半衰期。已上市的有 腺苷脱氨酶（Adagen○R ），天冬酰胺酶（Oncospar○R ），人粒细胞集落刺激因子（Neulasta○R ），人生长激素（Somavert○R ），干扰素-?等[1]。长春金赛药业制 备的 PEG 化的生长激素正处于临床试验阶段。该方法的不足之处是单点修饰的 PEG 化蛋白很难与未修饰的蛋白及多点修饰的蛋白分开。另外也有文献报道 PEG 修饰的制剂可以激活机体的免疫反应，加速药物在体内的清除速度[2]。所以人 们尝试用其他聚合物修饰蛋白多肽类药物以延长半衰期，如聚（2-甲基-2 恶唑啉）（PMOX）和聚丙三醇（PG）等，但其长循环效果都不如 PEG 化修饰的效果好 [3]。1.2 蛋白融合技术 融合蛋白可以构建具有双功能的目的蛋白，这种融合蛋白是将两个或多个基因的编码区首尾相连，由同一调控序列控制构成的基因表达产物。因为构建突变 体时不需要插入连接序列而直接在 C 端或 N 端融合，因此这个技术具有位点明确、 简单灵活的特性。常选用半衰期较长，分子量较大的分子作为载体构建融合蛋白， 其中人血清白蛋白和免疫球蛋白的 Fc 片段应用的最为广泛[4,5]。Insumed 公司 开发的 Inplex（人源