胰岛素抵抗与高血压和冠心病-2011-12-1精品.ppt

* 而其中尤以胰岛素抵抗作为诸因素的基础危险因素 * Countinho FBG 4.2mmol/l 以上，随血糖的升高，心血管病呈连续性增加 * 103页许多研究 显示：治疗高血压虽然是脑卒中明显减少，但对冠心病的死亡率影响较少。有些学者认为这可能是因为过去治疗高血压只注意降压，未注意纠正与胰岛素有关的各种冠心病危险因素。 * 血小板纤溶酶原激活物抑制因子 * 肥胖致冠心病的机理：增加外周血管阻力；增加心搏出量，使左心室肥大； 肥胖致冠心病的病死率 不仅与体重构成有关，更重要的是与体重分布部位有关。 * 胰岛素抵抗有关的冠心病危险因子的作用 冠脉内皮功能失衡 粥样硬化病变（为冠心病的病理基础） * 2型糖尿病患者显示内皮功能障碍，胰岛素刺激的内皮NO生成减少 （key1）粥样斑块形成的关键步骤 （key2）冠状事件的关键环节 * 血管内皮细胞为胰岛素敏感的靶细胞，胰岛素对血管平滑肌细胞也有作用，但较弱。胰岛素与血管内皮细胞或平滑肌细胞的胰岛素受体结合后可能发生两种信号途径。P133 丝裂原激活蛋白激酶 。原癌基因 ，癌基因，纤溶酶原激活抑制因子， 在胰岛素介导的多种危险因子的作用下，通过上述途径及dag-pkc途径激活，使血管内皮功能失常，血管收缩因子ET-1生成增加，NO生成减少，血小板聚集与内皮受损区释放各种细胞因子及各种生长因子，启动炎症反应，LDL-C，尤其是氧化型者，或直接或以泡沫细胞形式进入血管壁而形成指纹。 粥样斑形成：在一般情况下胰岛素对血管平滑肌细胞仅有轻度促其细胞增生的作用，但当MAPK 和DAG-PKC激活后，多种生长因子对平滑肌细胞的增殖作用增强，增殖平滑肌细胞在化学引诱因子的作用，从血管中层向内皮迁移，成为活化的血管内膜平滑肌细胞并与该处增生，细胞外基质增加且合成大量的PAI-1 ，后者降低纤溶活性。 * 斑块里有组织因子，炎症细胞：单核，巨噬，T淋巴细胞 VSMC为产生细胞外基质的主要细胞，吞噬了脂质的巨噬细胞为泡沫细胞。 * 理由:发生急性心肌梗死，并非所有患者的冠脉都高度狭窄；68%的患者冠脉病变所致狭窄程度均小于50%；降脂试验显示明显减少心脏事件及冠心病病死率,但冠脉造影冠脉狭窄病变改变甚微 * 从上述临床流行病学一级及二级冠心病 预防及冠脉病变回缩等大量资料已无可争辩地证实 * 羟甲基戊二酸单酰辅酶 * 酪氨酸蛋白激酶:ptk ;c-fos,原癌基因，机体里存在的促进细胞生长的基因。 ET, α1 受体激动药也主要经PLC-PKC通路促心肌肥厚(本硕书227，259页) AngII促进LDL的氧化及巨噬细胞的吞噬作用，使血管壁泡沫细胞增加及胆固醇积聚，加速动粥的过程，ACE抑制药可能可降低ldl的氧化，抑制平滑肌细胞C生长增殖 分化，抑制巨噬细胞功能有关 * 当心脏超负荷时，细胞膜的牵拉激活了心肌细胞内的血管紧张素Ⅱ（AngⅡ），后者作为自分泌的形式与细胞膜的AngⅡ受体结合，进而通过细胞内的IP3和DAG途径激活蛋白激酶C（PKC），PKC使一些必需的转录因子磷酸化，促发转录和合成新的收缩蛋白、生长因子和生长因子受体等而使心肌细胞肥厚。 　　 * 延缓胰岛素依赖型糖尿病患者肾损害的进展 尤其有蛋白尿时特别有效：对合并糖尿病者，扩张肾入球小动脉，降低肾小球囊内压，降低肾小球对蛋白得通透性，使尿蛋白减少。 纠正脂质代谢，增强ldl对氧化修饰的抵抗力 * ACEI能减缓此 种病人肌酐清除率的下降。？ * 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI)部分阻断ATⅡ的形成，对上述的心、肾疾病产生了显著的治疗效应，但对ATII的抑制并不充分，部分病人的疗效并不满意，且部分病人由于干咳等副作用难以耐受，从而研制出阻断ATⅡ效应的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ATⅡRA）。 * ACEI不足之处：干咳，血管神经性水肿，（与缓激肽含量增加有关）对糜酶途径，由Ang I 转化成的AngⅡ无效 而血管紧张素Ⅱ受体（AT1）拮抗剂则可完全阻断AngII的作用。 * 动脉硬化表现为内皮功能不全，内皮生成与释放NO减少，硝酸甘油作为NO供体，在平滑肌细胞，经谷光甘肽转移酶的催化下释放NO ，与NO受体结合可改变cGMP构象，细胞内cGMP生成增多，激活依赖于cGMP的蛋白激酶，减少细胞内钙从肌浆网的释放，降低细胞内钙的浓度,使肌球蛋白去磷酸化而松弛血管平滑肌，抑制增生等作用 * 体内从非糖类物质如氨基酸、丙酮酸、甘油等合成葡萄糖的代谢，是维持血糖水平的重要过程糖异生的主要器官是肝。肾在正常情况下糖异生能力只有肝的十分之一，但长期饥饿时肾糖异生能力可大为增强 * 这一发现为动脉粥样硬化的早期防治提供了一个新武器 尼卡地平—对冠脉及外周血管都有较强的扩张 作用，对冠脉血流增加44%，