线粒体遗传病精品.ppt

3、基因组间交流的缺损 1). 多重mtDNA缺失　 这类患者表现为mtDNA的多重缺失，且呈孟德尔遗传方式，可能nDNA上的基因存在缺陷。 2). mtDNA耗竭 这类患者主要为mtDNA的完全缺损，也就是说mtDNA的量异常而不是质的异常，患者往往早年夭折。根据临床症状分为三类：①致命的婴儿肝病；②先天性婴儿肌病；③婴儿或儿童肌病。这些疾病均呈常染色体隐性遗传，可能是控制mtDNA复制的核基因发生突变所致。 小结 1．掌握线粒体遗传、线粒体疾病、异质性、阈值效应等基本概念。 2．掌握线粒体DNA的结构与遗传特点。 3．熟悉线粒体基因组与核基因组的关系。 4．了解线粒体DNA的复制、转录特点。 思考题 名词解释 1．mtDNA 2．异质性 3．阈值效应 问答题 1．什么是mtDNA？它有什么特性？ 2．说明线粒体的遗传规律和发病规律。 3．简述nDNA在线粒体遗传中的作用。 线 粒 体 遗 传 病 1894年，首次发现 1897年，正式命名为mitochondriun(线粒体) 1963年，Nass在鸡胚中发现线粒体中存在DNA Schatz分离到完整的线粒体DNA 1981年，测定人mtDNA的DNA序列 1987年，Wallac提出mtDNA突变可引起疾病 1988年，首次报道mtDNA突变 mtDNA from DNA Science, 2003. 线粒体的主要功能: 体现在氧化磷酸化系统 产生能量 生成氧自由基 调节程序化细胞死亡 (即细胞凋亡apoptosis) 第 1 节 线粒体DNA的结构特点 与遗传特征 线粒体 线粒体的半自主性 自主性表现： 有mtDNA (约15kb，环状、裸露) 可独立进行复制、转录、翻译,有自已的遗传特点 有自已特殊的蛋白质合成系统 有mtDNA, 线粒体核糖体, 线粒体tRNA等 其核糖体结构、蛋白质合成起始过程及对药物的敏感性都与细菌相似、不同于核。 有其特殊的物质转运系统 不与细胞质交换 DNA和 RNA 不输出蛋白质 人类线粒体DNA（mtDNA ） 成熟的红细胞——无线粒体； 独立于细胞核染色体外的又一基因组，2－10copys/cell； 由16569 bp 的双链环状 DNA 组成； 1个轻链和重链； 其中包括 37 个基因：22 个 tRNA 基因、2个 rRNA 基因 (12S 和 16S rRNA) 和 13 个 mRNA 基因。所有的 13 种蛋白质产物均参与组成呼吸链。 人mtDNA是一个长为16,569 bp的双链闭合环状分子，外环含G较多，称重链(H链)，内环含C较多，称轻链(L链)。 mtDNA结构紧凑，没有内含子，唯一的非编码区是D环区，长约1,000 bp左右。 D环区包括mtDNA重链复制起始点，重轻链转录的启动子。 二、线粒体基因的转录 特点： 1. 两条链均有编码功能 2. 两条链从D-环区的启动子处同时开始以相同的速率转录，L链按顺时针方向转录，H链按逆时针方向转录 3. mtDNA的基因之间无终止子 4. tRNA基因通常位于mRNA基因和rRNA基因之间 5. mtDNA的遗传密码与nDNA不完全相同 6. 线粒体中的tRNA兼用性较强，1个tRNA可以识别几个简并密码子 三、线粒体DNA的复制 复制方式为半保留 复制，由线粒体的 DNA聚合酶完成。 H链复制起始点(OH)与L链复制起始点(OL)相隔2/3个mtDNA。 D环复制（取代环复制）： 不对称复制，线粒体、叶绿体DNA。 两条链的复制起点不在同一点上，一条链先复制，另一条链保持单链而被取代：当一条链复制到一定程度时才暴露出另一条链的复制起点，另一条链才开始复制。 第二节 线粒体基因的突变 自1988年发现第一个mtDNA突变以来，现已发现100多个与疾病相关的点突变、200多种缺失和重排。分子病理学的研究证实mtDNA突变在许多疾病中存在，包括具有母系遗传特征的疾病，中老年时发病的一些退化性疾病，甚至衰老本身。 mtDNA突变类型主要包括点突变、大片段重组和mtDNA数量减少。 一、点突变 tRNA或rRNA基因发生点突变→翻译异常→酶合成障碍→线粒体疾病 mRNA基因点突变→细胞氧化磷酸化功能下降二、大片段重组 包括缺失和重复→线粒体氧化磷酸化功能下降三、mtDNA数量减少 此类型少见四、mtDNA突变的修复 mtDNA突变率比nDNA高10~20倍原因： ①基因排列紧凑 ②未结合组蛋白 ③暴露于羟自由基中 ④复制频率高且不对称 ⑤缺乏有效的损伤修复能力