国家自然科学奖提名公示表.PDFVIP

2018 年度国家自然科学奖提名公示表 项目名称 细胞命运调控机理研究 提名者 中国科学院 项目团队的长期目标是揭示细胞命运调控的基本原理与规律，项目以体细胞重编 程、干细胞分化及细胞转分化为模型，探索细胞命运转换规律，进而指导技术实践。 在近十年里，项目先后揭示了MET （间质-上皮转换）是体细胞重编程的起始机制，证 明了EMT/MET 偶联可以进一步促进重编程；发现了MET 过程中多个组蛋白修饰的关键 表观遗传调控作用，多维度深入阐明细胞命运机制；形成了一套基于 EMET （即上皮- 间质-上皮次序转换）的细胞命运调控理论体系，并在这一理论框架下建立了体细胞重 编程、干细胞分化和细胞转分化的新技术体系。 项目在Cell Stem Cell （2 篇）、Nat Genet、Nat Cell Biol、Nat Methods 等杂 提名意见 志发表8 篇论文；1 项成果入选科技日报 “2010 年国内十大科技新闻”；2 篇Cell Stem Cell 论文分别为杂志年度文章和封面文章；3 篇论文被杂志配发专题评论；论文 SCI 他引1237 次，包括被诺贝尔奖获得者山中伸弥等领域内著名科学家在Cell、Nature、 Science 杂志的数十次正面引用；第一完成人 2014-2016 年连续三次入选汤森路透评 选的高引科学家。项目成果为前人所未发现的，得到国内外自然科学界的广泛认可， 具有重大科学价值，为干细胞与再生医学的基础和应用研究奠定坚实基础。 提名该项目为国家自然科学奖 二 等奖。 项目简介： 项目属于干细胞生物学，干细胞生物学的基本科学问题在于如何利用细胞命运转换 中的基本机理和规律调控细胞命运。项目团队近十年来一直致力于揭示细胞命运调控的 基本机理，希望可以通过项目的研究在推动干细胞与再生医学临床应用的同时，为与老 龄化社会密切相关的退行性疾病和组织器官损伤带来治疗方案上的根本性变革。项目团 队在中国科学院“干细胞与再生医学研究”战略性先导科技专项等项目的支持下，以体 细胞重编程、干细胞分化及细胞转分化为模型，利用发现的细胞命运转换规律指导技术 实践，取得以下原创性成果： 1. 揭示 MET 是体细胞重编程的起始机制，并基于 EMT/MET 偶联的重要作用优化 MET 理论为EMET 理论 （Cell Stem Cell 2010，Nat Cell Biol 2013）。项目组从重编程早期 细胞在形态学上的重大改变入手，提出并证明间质-上皮细胞转换（MET）是体细胞重编 程的最初推动力。这一MET 理论为改进iPS 技术提供了重要的理论依据，证实培养环境 （外因）对多能性诱导的重要作用。团队在优化重编程体系的过程中发现了 EMT/MET 偶联的现象，并阐明了MET 前短暂的EMT 过程可以使重编程达到最佳诱导效果的相关 机制，将细胞命运调控机理从MET 理论完善为上皮- 间质-上皮次序调控（EMET）理论。 2. 发现多种表观遗传学修饰通过影响MET 调控细胞命运转换（Cell Stem Cell 2011， Nat Genet 2013）。重编程过程中存在大量被阻碍在中间阶段的准干细胞。团队发现多个 与MET 相关的组蛋白修饰（H3K9 和H3K36 的甲基化）是重编程中的重要障碍。对应的 去甲基化酶可以通过促进MET 过程使这些准干细胞继续向成熟的iPS 细胞转换，开辟了 细胞命运调控中表观遗传修饰的新方向。 3. 利用 EMET 理论指导体细胞重编程、干细胞分化和细胞转分化新技术体系的建 立。（Nat Meth 2013，Cell Res 2011，JBC 2011 、2010 ）。基于EMET 的理论，通过筛选调 控MET 的化合物，建立化学成分确定，高效、快速和安全的新iPS 技术体系。同样基于 EMET 的理论，团队将人尿液中的上皮细胞选择做为重编程的新起始细胞。通过结合使 用了miR-302-367 簇的高效非整合诱导体系，团队建立了将人尿液中的上皮细胞高效诱 导为无外源基因整合的多能干细胞的技术体系。在此基础上，研究团队还成功将人尿液 中的上皮细胞高效诱导为非整合的神经前体细胞，为神经类疾病的治疗提供了新途径