基因组拷贝数变异 课件.ppt

阿尔茨海默症防治相关知识埃及的金字塔有建造方法动画艾司洛尔在神经外科重症中的应用二级二班防溺水等安全教育 基因组拷贝数变异（CNV） --疾病遗传学研究新方向 邓林贝 国家人才培养与生命科学基地 拷贝数变异(Copy number variation, CNV) 是由基因组发生重排而导致的,一般指长度1 kb 以上的基因组大片段的拷贝数增加或者减少, 主要表现为亚显微水平的缺失和重复。 正常人类基因组构成成分是成对存在，即2份拷贝 当基因组片段出现缺失或重复时，导致CNV CNV领域的奠基之作 《自然·遗传学》： 在人类基因组上发现大尺度变异 《科学》： 人类基因组上的大尺度拷贝数多态 基因组拷贝数多态和结构多态 Zhang et al.(2009) Annu .Rev. Genomics Hum, Genet 致病性 非等位同源重组(NAHR) 主要发生在减数分裂中, 可导致重复、缺失和倒位 非同源末端连接(NHEJ) ? 产生一些结构简单的 CNV 复制叉停滞和模板转换(Fos Tes) 产生含复杂结构的 CNV CNV 突变机理 基因组技术的分辨率 G banding [ 4Mb ] FISH[40 to 250Kb per clone] TSC2：c. 1221 CA TSC2： c. 5238-5255 del TSC2： c. 5121 ins A TSC2：c. 2071 del C DNA sequencing [1 bp ] 全基因组规模的CNV分析平台 Next generation sequencing SNP array 技术平台的实际应用  对不明原因智力障碍/生长发育迟缓患者行全基因组拷贝数变异分析 智力障碍：又称为精神发育迟滞（Mental Retardation，MR），是一组以18周岁前起病、认识功能障碍（IQ小于70）、社会适应能力缺陷为特征的疾病 。MR群体发病率约为1-3%。 MR患者在学龄前（5岁前）常表现为语言、运动发育迟滞，故亦称之为生长发育迟缓（Development Delay，DD） MR/DD的病因复杂，主要包括环境致畸致愚因素、围产期缺氧窒息和遗传因素。其中遗传因素约占2/3。目前只有一半的患者能够明确病因诊断。 ※用SNP array芯片行全基因组拷贝数变异检测※Illumina Setrix? BeadChip 研究方法 ※ CNV分析软件：cnvPartition （Illumina提供） Illumina Infinium 实验流程（） 拷贝数变异（CNVs)是否致病判断流程 （参考Koolen DA，2009） 完成基因芯片检测情况 目前已通过Illumina BeadArray 系统共完成426例智力障碍/生长发育迟缓患者的全基因组拷贝数变异检测； 85例确诊为致病性CNVs，阳性率19.9%； 50例pCNVs已完成来源的验证,其中： 缺失型pCNVs大小0.62~18.5Mb，平均4.9Mb； 重复型pCNVs大小1.3~38Mb，平均9.5Mb 。 阿尔茨海默症防治相关知识埃及的金字塔有建造方法动画艾司洛尔在神经外科重症中的应用二级二班防溺水等安全教育 * * NAHR 可以分为 3 种重组方式: 染色体间(Inter-chromosome)、染色单体间(Inter- chromatid)和染色单体内(Intra-chromatid)的重组。与 NAHR 不同, NHEJ 不需要具有同源性的DNA片段作为重组底物; 另外, NHEJ发生后可以在连接部位插入几个碱基。 通过 FoSTeS 机理不仅能产生长达数 Mb 的CNV[12,48],它还可以引起基因水平和单个外显子水平的重排并产生 CNV[11]。FoSTeS 可以导致基因的重复(Gene duplication)和外显子混编(Exon shuffling), 这些过程是驱动基因和基因组进化的主要机制[49,50]。 *