第四章 化学物质的毒理机制1.ppt

三、外源化学物质的致突变作用 染色体缺失及环状染色体的形成图 染色体插入和重复示意图 三、外源化学物质的致突变作用 染色体畸变(chromosome aberration) 1895年——德国Rehn 职业性膀胱癌 (联苯胺制造偶氮染料 ) 1915年——日本山极和市川 试验性皮肤癌 (煤焦油涂抹 兔子的耳朵 3，4-苯并芘 ) 1922年——英国Kennway 动物皮肤癌 1945年——英国Case 职业性膀胱癌 四、外源化学物致癌作用 近三十年以来，癌症发病数以年均3-5%的速度递增；3/4新增病例发生在新兴工业国家及发展中国家； 癌症已成为人类第二位死因，超过艾滋病、结核、疟疾致死病例的总和； WHO要求各会员国制定国家癌症防控规划，指出“If you’re not planning, you’re planning to fail”—Dr. John R. Seffrin 癌症已成为一个全球性公共健康问题 四、外源化学物致癌作用 全球癌症状况 2002 年, (IARC报告) 全球恶性肿瘤新发病例1090万 死亡病例670万 带瘤生存患者2460万 发病率最高：肺癌、乳腺癌和大肠癌 死亡率最高：肺癌、胃癌和肝癌 患病率最高：乳腺癌 预计2020 年 1000万 死亡 1500万 新发病例 3000万 带瘤生存 肿瘤指有分裂潜能的细胞受致癌因素的作用后发生恶性转化和克隆性增生所形成的新生物，在人体任何部位、任何组织都可以发生肿瘤。 化学致癌作用(chemical carcinogenesis)是指化学物质引起正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过程。 化学致癌物(chemical carcinogen)是指具有化学致癌作用的化学物质。 四、外源化学物致癌作用 化学致癌 直接致癌物 烷化剂、亚硝酰胺类 间接致癌物 促癌物 糖精 多环芳烃类 烤制、熏制鱼类 亚硝胺类 油煎食品，酸菜 四、外源化学物致癌作用 四、外源化学物致癌作用 IARC将化学物对人类致癌性资料(流行病学调查和病例报告)和对实验动物致癌性资料分为四级（2002，878）： 组1，对人类是致癌物。对人类致癌性证据充分者属于本组。87 组2，对人类是很可能或可能致癌物。又分为两组，即组2A和组2B。 组2A，对人类很可能(probably)是致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据充分。63 组2B，对人类是可能(possible)致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据并不充分；或指对人类致癌性证据不足，对实验动物致癌性证据充分。234 组3，现有的证据不能对人类致癌性进行分类。493 组4，对人类可能是非致癌物。1 人类致癌 动物致癌 证据 证据 1组（致癌物） 充分 2组（A可疑致癌物） 有限 充分 （B可能致癌物） 有限 不充分 不足 充分 3组（目前无法分类） 不足 不足 4组（可能是非致癌物） 没有 没有 四、外源化学物致癌作用 化学致癌作用的分子机制： （一）DNA加合物： （二）DNA修复与致癌过程： 代 谢 酶 须在体内代谢活化 （母体化合物） a.直接致癌物 b.间接致癌物的活化代谢产物 四、外源化学物致癌作用 前致癌物 终致癌物 细胞含错配碱基 细胞死亡 不分化的癌 分化的肿瘤 致癌物-DNA加合物 引发的细胞 正常细胞 活化 转移 DNA结合 修复 DNA复制 错配修复失败 DNA修复 促长 进展 黄曲霉毒素B1（aflatoxin AFB1） 肝脏代谢 脱甲基、羟化、环氧化反应 羟化代谢产物 与谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、硫酸结合 由尿和胆汁排出 环氧化反应产物 终致癌物黄曲霉毒素B1，2，3-环氧化物 可与DNA 脱氧鸟嘌呤第7位N结合 形成加合物 化学致癌物的代谢活化 黄曲霉素B1(aflatoxin B1,AFB1) 在鸟嘌呤N-7位置上形成一个加成复合物进而产生 无嘌呤位点。 A C G T A T G C A T AFB1 A C T A T G C A T 复制 A C G T A T G C A T ＋ A C T A T G A A T 复制 A C T T A T G A A T * 一、自由基的来源于类型 自由基是指含有一个或