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多药耐药机制 经典的多药耐药机制 DNA损伤修复系统失调 p53基因突变 细胞凋亡通路受阻 vs 细胞存活通路激活 肿瘤微环境介导的化疗耐药 肿瘤干细胞与化疗耐药 p53基因突变 p53基因突变 p53蛋白具有调控细胞周期、诱导细胞凋亡、抑制血管生成和DNA修复等作用 p53基因分为野生型(wt)与突变型(mt),其基因类型决定卵巢癌对以铂类为基础联合化疗的效应 wt p53为一种抑癌基因,不仅能抑制那些促进失控细胞生长和增殖相关的基因表达,也能活化抑制失控细胞异常增殖的基因,发挥其抗肿瘤作用 p53基因突变 p53基因突变 肿瘤细胞中存在wt p53表达的卵巢癌患者对铂类药物化疗有良好的效果 突变的p53基因还可以选择性上调多药耐药蛋白(MDR-1)表达从而促进细胞内化疗药物的排出,使肿瘤细胞凋亡受抑制,同时对凋亡的敏感性下降产生耐药 多药耐药机制 经典的多药耐药机制 DNA损伤修复系统失调 p53基因突变 细胞凋亡通路受阻 vs 细胞存活通路激活 肿瘤微环境介导的化疗耐药 肿瘤干细胞与化疗耐药 细胞凋亡通路受阻 X-连锁凋亡抑制蛋白(XIAP) 过表达XIAP可诱导Akt磷酸化, 细胞凋亡受阻 下调XIAP的表达则可通过活化caspase-3来诱导Akt的剪切,从而引起细胞凋亡 化疗敏感卵巢癌细胞株 (A2780 , OV2008 , OVCAR-3) 中,顺铂可以下调XIAP 蛋白水平, 并且可以诱导caspase-3 和caspase-9的活化,从而引起细胞凋亡,但在耐药株 (A2780-cp) 中没有此现象 细胞凋亡通路受阻 X-连锁凋亡抑制蛋白(XIAP) 我们的研究运用反义XIAP处理卵巢癌顺铂耐药细胞,使得过表达的XIAP得到抑制,则可激活caspase-3,引起细胞凋亡 以上实验证明,XIAP 可能是卵巢癌细胞化疗敏感性的重要决定因素 细胞凋亡通路受阻 Bcl-xL和Bcl-2 Bcl-xL和Bcl-2通过调节线粒体细胞色素C的释放而抑制凋亡 我们的实验结果证实,Bcl-xL和Bcl-2的过表达均与卵巢癌细胞耐药性增加相关。增强Bcl-xL的表达,可使卵巢癌细胞A2780产生化疗耐药;而下调Bcl-2的表达则可明显增加卵巢癌细胞对多柔比星的敏感性 Bcl-xL的表达与接受铂类药物化疗的卵巢癌患者的无病生存期相关 细胞凋亡通路受阻 Fas相关区域蛋白样白介素-1β转换酶抑制蛋白(FADD-like interleukin-1-β converting enzyme inhibitory protein, FLIP) 通过抑制Fas受体介导的死亡诱导信号复合物 (death inducedsignaling complex,DISC)的形 成而抑制凋亡 增强FLIP的表达可抑制顺铂诱导的凋亡,而运用RNAi干扰FLIP的表达则可使卵巢癌细胞对顺铂的敏感性增加 细胞凋亡通路受阻 FLIP通过抑制Fas受体介导的死亡诱导信号复合物的形成而抑制凋亡 细胞凋亡通路受阻 JNK/P38 MAPK信号途径(mitogen-active prtein kinase,MAPK, 丝裂原活化蛋白激酶) JNK/P38 MAPK信号通路在顺铂敏感细胞株OV2008中激活成都明显超过耐药细胞细胞株C13K。如果在加入顺铂前用JNK和P38MAPK抑制剂SB202190进行处理,择细胞株2008对顺铂的耐药性明显提高 我们在顺铂敏感株A2780和顺铂耐药株A2780/DDP中也得到了累死结论,在A2780/DDP细胞内稳定高表达野生型JNK可增强细胞对顺铂敏感性 细胞存活通路激活 细胞存活通路激活 PI3K/AKT通路 临床样本中高度磷酸化激活的AKT的表达为36%-68% PI3K的催化亚基和PTEN的低表达均可激活AKT 肿瘤抑制基因PTEN可负调节PI3K/AKT通路 PI3K高表达,活性AKT的组成性表达以及运用RNAi技术降低PTEN的表达均可增加卵巢癌细胞对化疗药物的抵抗 细胞存活通路激活 细胞存活通路激活 PI3K/AKT通路 多药耐药机制 经典的多药耐药机制 DNA损伤修复系统失调 p53基因突变 细胞凋亡通路受阻 vs 细胞存活通路激活 肿瘤微环境介导的化疗耐药 肿瘤干细胞与化疗耐药 肿瘤微环境介导的化疗耐药 微环境耐药机制 微环境耐药机制,即肿瘤细胞的存活和生长所依赖的器官微环境可通过信号传导调节不同耐药基因表达来影响肿瘤细胞对化疗药物的敏感性 纤维粘连蛋白(fibronectin, FN)是一种重要的细胞外基质,与肿瘤细胞粘附分子受体(如αVβ1)结合,对细胞的生长、分化、迁移等过程具有重要的调
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