[医学]第三章 非甾体抗炎药.ppt

选择性COX-2抑制剂和心血管事件的相关性 非甾体类抗炎药（NSAIDs）在心血管方面安全性的评价也越来越引起重视，现在研究发现NSAIDs特别是特异性环氧合酶COX-2抑制剂能显著增加心血管事件(血栓事件、充血性心力衰竭、高血压、心肌梗死、严重的冠心病)的发病率。 可能的作用机制： COX-2特异性抑制剂抑制前列腺素但不抑制血栓素，因此会导致凝血机制中促血栓和抗血栓作用的失衡，出现促凝现象； 由于减少了具有扩张作用的PGI2的产生，COX-2选择性或特异性抑制剂使得平衡向促血栓倾斜，可能增加心血管系统血栓事件的发生。 2004年9月30日，美国默沙东公司对外宣布将其治疗风湿性关节炎的王牌药物“万络”（罗非昔布）实施全球召回。 人们对COX-2特异性抑制剂的认识还远远不够，在COX-1与COX-2的关系上也有争议； 研究表明，COX-1也参与炎症反应，而COX-2对维持肾脏功能有重要意义； COX-2还发挥着别的重要的生理作用，包括骨愈合、肌腱断裂的修复、心脏的血液供应等，阻断COX-2有可能引起一些意想不到的副反应。 不能简单地用“好”和“坏”来判断COX-1和COX-2 人们对疾病对药物的认识是远远不够的。在非甾体抗炎药的研发上，“路漫漫其修远兮”，人们也许还要继续“上下求索”！ 作业 P60页 1,4,6 AA是一种广泛存在于哺乳动物体内的不饱和脂肪酸。通常情况下，AA与细胞膜上磷脂呈结合状态，当组织受到刺激时，在磷脂酶（PLA2）作用下被释放。游离的AA在环氧酶（COX）和5-脂氧酶（5-LOX）的催化作用下分别生成前列腺素（PGs）和白三稀（LTs）两种炎性介质。而这两种炎性介质与炎症反应中出现的红、肿、热、痛及功能障碍有密切关系。例如：PGI2及PGE2对红斑、水肿、疼痛及发热起主要作用；LTB4是目前已知的最强的白细胞趋化因子，可促进白细胞向炎症部位游走。NSAIDs则是通过抑制花生四烯酸代谢途径而发挥抗炎作用的。 前列腺素是一族含有一个五碳环和两条侧连的二十碳不饱和脂肪酸，广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中。参与多种体内功能的调节。 * 1946年合成保泰松(Phenylbutazone),发现解热镇痛作用弱，抗炎作用强。是关节炎治疗的一大突破。副作用是胃肠刺激、过敏、肝脏和对血象的影响。 羟基保泰松(羟布宗)为保泰松的活性代谢物，1961年发现有良好的抗炎作用，毒性等副作用轻，较前者更为常用。 * 多数半衰期较长，属长效药物。美洛昔康属于选择性COX-2抑制剂。 * 血小板无细胞核，不能合成新的COX。 血小板的寿命8~11天。 * 研究植物生长刺激剂时发现一些芳基乙酸类有抗炎作用，引入疏水基(isobutyl)，活性增加, 异丁基苯乙酸(Ibufenac)成为第一个上市的这类药物。 后发现在a-位引入甲基，布洛芬(Ibuprofen)活性增加，毒性下降，临床用于治疗风湿及类风湿，骨关节炎，强直性脊椎炎、神经炎和咽炎等。其愈创木酚酯可以减轻胃肠刺激作用。 * 布洛芬的(S)-(+)活性较强，无效的异构体经体内转化，逐渐形成(S)-型，所以有人主张消旋体给药，但由于患者的个体情况不同，这种代谢转化过程差异很大，所以其单一异构体也于1994年上市。 * 市场销售良好，逐渐替代布洛芬。 * * 原因是该药只能抑制中枢神经系统的前列腺素的合成，而不影响外周系统的前列腺素的合成。 Indometacin的作用 是一个强力的镇痛消炎药，也可用于炎症发热及其它不易控制的发热。比可的松强5倍，比保泰松强25倍。 缺点：毒副反应较严重，除常见的胃肠道反应、肝脏损害及造血系统功能障碍外，还有严重的中枢神经副作用。 以脱甲基，脱苯甲酸，与glu结合为主。 吲哚美辛的代谢 吲哚美辛的构效关系 2-位甲基取代比芳基取代的活性强 羧酸基是抗炎活性所必要的，其酸性↑，抗炎↑ ,3-位乙酸基可自由旋转，如α-氢原子被一个甲基取代时，则右旋体有消炎活性。 可以用烷氧基、二甲胺基、乙酰基、氟等基团取代 N-酰基化比烷基化的抗炎活性强，N-芳酰化的活性较好，脂烃酰基、脂烃基或芳烃基取代则活性降低。氯原子为三氟甲基、甲硫基等取代仍保留消炎镇痛活性。 萘丁美酮 又名萘普酮，为非酸性的芳基烷（乙）酸类的非甾体抗炎药，是一种前药，在肝脏代谢为甲氧基萘乙酸后起效，选择作用于环氧合酶-2（COX-2）。 双氯芬酸钠Diclofenac Sodium 又名双氯灭痛。 双Cl结构和COOH的位阻使两个苯环呈接近垂直的构象，从而使活性增强 区别甲氯芬那酸 双氯芬酸钠的作用机制 1.抑制花生四烯酸环氧酶系统，导致PG和血小板生成减少； 2.抑制脂氧酶阻止白三烯的合成； 3.抑制AA的释放和刺激AA的再 摄取，导致AA