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STAT信号通路与脑损伤 ?458? 第27卷第5期河北医科大学Vo1.27No.5 2006年9月JOURNALOFHEBEIMEDICALUNIVERSITYSept.2006 ? 综述? JAK/STAT信号通路与脑损伤 翟秀珍(综述),邹玉安(审校) (河北北方学院附属第一医院神经内科,河北张家口075000) 【关键词】信号传导;脑损伤;综述文献 【中图分类号1R741【文献标识码】A【文章编号11007—3205(2006)05—0458—03 Janus激酶/信号转导与转录激活子途径(Janus kinase/signaltransducerandactivatorof transcription,JAK/STAT)是近年来新发现的一条 信号转导途径_1],广泛参与细胞的增殖,分化,应 激_2],凋亡以及炎症反应_3和免疫调节等过程.关 于JAK/STAT途径的研究大多集中在造血系统及 淋巴系统;在肿瘤,肝脏疾病,造血系统疾病和心脏 病中研究较多.文献表明,JAK/STAT信号转导途 径与神经细胞的生成,炎症反应及凋亡之间的关系 同样密切,它不仅参与了脑的发育过程,而且可能参 与了脑损伤的病理过程.本文就JAK/STAT信号 转导途径及其在脑损伤病理过程中的作用予以介 绍. 1JAK/sTAT信号转导途径 1.1JAK及其在中枢神经系统中的表达:JAK是 一 类胞质内非受体型可溶性酪氨酸蛋白激酶,分子 量12O～130KD,其mRNA转录范围的长度约4.4 ～ 5.4kb.迄今已发现其4种家族成员,即JAK1, JAK2,JAK3及TYK2.JAK家族有7个高度保守 的同源结构域(JAKhomologydomain,JH1～7), 其中JH1区为激酶区,JH2区为伪激酶区,虽然无 催化活性,但对JAK催化活性有调节功能.与其他 蛋白激酶不同,JAK内无Src同源区2(SH2)结构, 缺乏直接转导细胞外信号跨膜结构域,所以它必须 与具有跨膜结构的受体偶联才具有信号转导功能. 因其既能催化与之相连的细胞因子受体发生酪氨酸 磷酸化,又能磷酸化多种含特定SH2区的信号分子 从而使其激活,或因为存在JH1和JH2两个激酶 区,故称之为Janus一罗马神话中前后各有一张脸的 门神. [收稿日期]2005—12—30.[修回日期]2006—03—19 [作者简介]翟秀珍(1967一),女,河北故城人,河北北方学院附 属第一医院副主任医师,医学学士,从事神经内科缺血性疾病诊治研 究. Yang等_5最早报道了小鼠中枢神经系统内存 在JAK家族成员,他们在视网膜节细胞轴突,双极 神经元及无长突细胞内,以及发育脑的嗅球,下丘脑 内检测到了JAK1的表达.之后,DeFraja等采用 免疫细胞化学及蛋白印记杂交技术对JAK/STAT 成员在脑内的表达进行了详细研究,JAK2在纹状 体,海马,小脑,基底前脑等处高度表达,随着发育的 进程(生后0,2,10d,直到成年),表达水平迅速下 降,成年鼠脑内JAK2表达水平与发育期相比显着 下降;在成年鼠脑,JAK2主要分布在神经元胞内及 少数胶质细胞内;在海马,锥体细胞呈强染色;而颗 粒细胞与其他细胞内无阳性产物;在皮质,阳性产物 主要分布在第V层细胞内;JAK1在成年及发育脑 内也有低水平的表达,而且其表达水平不随发育的 进程改变;在全脑中未检测到JAK3和JAK2的表 达.Justicia[6等用免疫组织化学及蛋白印记技术 检测SD大鼠脑组织JAK1的表达,JAKI在皮层主 要见于第V层锥体细胞,其次为纹状体神经元; JAKI免疫阳性产物见于胞体的树突和胼胝体的有 髓纤维;在白质,星型胶质细胞表达JAKI明显强于 少突胶质细胞. 1.2STAT及其在中枢神经系统中的表达:STAT 是一种能与靶基因调控区DAN结合的胞浆蛋白家 族,含有SH2和SH3结构域,可与特定的含磷酸化 酪氨酸的肽段结合.当STAT被磷酸化后,发生聚 合成为活化的转录激活因子,进入胞核与靶基因结 合,促进其转录.STAT分子大约有75O～850个氨 基酸,分子量84～113KD.它含有以下几个功能 域,①SH2功能域,它介导STAT与活化受体的酪 氨酸残基相结合;②C末端,为转录激活功能域,其 中磷酸化丝氨酸决定STAT的核转位,N末端参与 DNA结合;③DNA结合区;④酪氨酸磷酸化位点, 位于所有STAT701位氨基酸上.最早的STAT 成员是通过鉴定干扰素调节基因表达而发现的 DAN结合蛋白,即STAT.目前已克隆出7种哺乳 河北医科大学第27卷第5期?459? 动物的STAT家族成员.包括STAT1,STAT2, STAT3,STAT4,STAT5a,STAT5b,STAT6. STAT各成员在脑内的表达也各有不同