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miRNA与肿瘤关系的研究进展　 杨耀华（上海中医药大学，上海 201203）　 RNA，能够在转录后水平调控蛋白合成，几乎参与了调控细胞活动的各个环节。miRNA在细胞内影响着基因的表达调控，在疾病发生中起着及其重要的作用，尤其是在肿瘤的发展（发生机制、诊断、治疗及预后判断等）过程中，miRNA也扮演着不可替代的角色。miRNA与肿瘤的发生密切相关，可以用于肿瘤的诊断、治疗及预后判断指标，值得进一步研究开发。　　 miRNA；肿瘤　　　RNA——miRNA的发现，给癌症的研究带来了新的福音。研究显示[1]，超过5O％的miRNA基因是位于癌症相关的基因组区域或脆性位点上，这表明miRNA在人类癌症的发病机理中发挥着比以往想象中更重要的作用。本文就近年来有关miRNA的生物学特性及其与肿瘤的关系的研究情况作一概述。　 miRNA的生物学特性　 （一）miRNA是一类进化上保守的, 长度约为2l-22个核苷酸(少数小于20个核苷酸)的内源性非编码调控单链小分子RNA，能够通过与靶mRNA特异性的碱基配对引起靶mRNA的降解或者抑制其翻译，从而对基因进行转录后表达的调控[2]。　　 （二）miRNAmiRNA由一段具有发夹环结构的长度为70～80个核苷酸的miRNA 前体(pre-miRNA)剪切后生成。它通过与其目标mRNA分子的3端非编码区域(3-untranslated region，3UTR)互补导致该mRNA 分子的翻译受到抑制[3]。典型的miRNA 基因在细胞核内转录出长约2kb的初级miRNA (primary microRNA．pri．miRNA)，随后被细胞核内的III型RNA 酶——Drosha加工成一段长度为70～80个核苷酸、具有茎环结构的前体miRNA(pre—miRNA)。Pre—miRNA被核转运体Exportion 5转运出核后被另一种III型RNA酶——Dicer进一步切割加工为成熟的miRNA 分子。　　　（三）miRNAmiRNA与RNP(ribonucleoprotein complex)整合为miRNA 介导的沉默复合体(miRNP)。Argonaute(AGO)蛋白就是该复合体中的重要成分之一。之后该复合体通过miRNA与靶mRNA之问的碱基互补，从而介导靶基因沉默[4]。　　 （）miRNAmiRNA基因以单拷贝、多拷贝或基因簇等多种形式存在于基因组中，而且绝大部分定位于基因间隔区，其转录独立于其他基因，并不翻译成蛋白质，而是具有调节其他基因表达的活性，在生物发育过程中发挥着重要作用，可能对基因功能研究、人类疾病防治及生物进化探索具有重要意义。　 （）miRNALee等[5]于1993年，在秀丽新小杆线虫(C．elegans)的突变体内首次发现一种控制细胞发育时序的长度约为22nt的小分子非编码单链RNA：lin4。2000年，Reinhart等在线虫中发现了另一个类似的具有转录后调节功能的小分子RNA：let-7。后来，人们又用实验的方法在许多高等多细胞动物，如人、果蝇、线虫和植物中鉴定出数量上百的miRNA。miRNA在细胞增殖分化、个体生长发育、疾病发生过程等方面具有重要作用。近年来运用计算机预测的方法也从已知的基因组中鉴定出大量新miRNA[4]。　 二、miRNA与肿瘤的关系　 （miRNA与肿瘤发生　 iRNA能够作为肿瘤抑制剂或致癌因子行使功能，因此与癌症相关的miRNA也被称为oncogenic miRNAs(oncomiRs)[6]。Calin等[7]证实miR-15和miR-16位于染色体13q14(B-细胞型慢性淋巴性白血病B-CLL的缺失位点)上。首次将miRNA与癌症联系起来。　　　　　　Bottoni等[8]发现，miR-15a和miR-16-1在垂体瘤中的表达水平比正常垂体组织低。而且，它们的表达与肿瘤直径及精氨酰-tRNA合成酶表达成负相关，但却与p43分泌正相关，从而说明这些miRNAs很可能影响肿瘤的生长。此外，Cimmino等[9]还证实了miR-15a和miR-16-1的表达与Bc12在CLL中的表达成负相关，miRNA对Bcl2的抑制作用诱导了细胞凋亡。因此，miR-15a和miR-16-1是天然的反义Bcl2作用因子。　 2.作为肿瘤抑因子　　　0’Donnell等[10]报道来自miR-17-92簇的miRNA能够调控肿瘤形成,其通过影响E2F1mRNA的翻译来行使类似抑癌基因的功能。Welch等[11]发现，miR-34a通过抑制其靶mRNA翻译E2F3，降低E2F3蛋白水平，对成神经细胞瘤的发生起抑制作用。Takamizawa等[12]观察到miRNA let-7的表达水平在体内和体外的肺癌实验研究中都降低，miRNA le