肝靶向给药系统.pptVIP

肝靶向给药系统( Hepatic targeted drug delivery systems , HTDDS) 肝癌、肝炎等肝脏疾病是临床上的常见 病, 但目前治疗效果很不理想, 其原因除药物本身药理作用尚不够理想外, 没有将药物有效地输送至肝脏的病变部位也是一重要原因。 因而开发肝靶向性药物是当前需迫切解决的问题。 肝靶向给药系统( Hepatic targeted drug delivery systems , HTDDS) 可将药物有效地输送至肝脏病变部位,减少其全身分布及用药剂量、给药次数,提高 药物的治疗指数,降低其不良反应。因此,HTDDS 对肝脏疾病的治疗具有积极的推动作用。 1 、被动靶向给药系统 1.1 脂质体 脂质体(Liposome) 对肝脏有良好的靶向作用。 其为一种良好的药物载体,可解决药物的如稳定性差、溶解度差、有刺激性、在体内快速降解、治疗指数窄等问题,在治疗肝部疾病方面发挥着重要作用。 未经修饰的脂质体大多被网状内皮系统(RES , 如肝、脾等) 所摄取, 即脂质体有被动靶向于肝脏的作用, 当其足够小时( 100nm) , 可通过肝窦状隙到达实质细胞。 脂质体对肝脏具有良好的被动靶向作用,以脂质体治疗肝脏疾病已取得了很大的进展。 如抗肝利什曼原虫药锑酸葡胺被脂质体包封后,药物在肝中的浓度提高200～700倍,疗效提高100倍 用薄膜法制备干扰素脂质体(L2IFN ) , 用冻融法制备阿糖腺苷脂质体(L2Ara2AMP) 和无环鸟苷脂质体(L2ACV ) , 药物包封率分别为 43. 2% , 55%和35%。病变抑制法测定, L2IFN抗病毒效价是未包封游离IFN 的13 倍, 加入胞壁酰二肽(MDP10 ～100ng·mL 21 )后,增效100倍。 脂质体包裹阿霉素(ADM)后可显著增加 ADM的靶向性, 85% ～90%的药物在单核巨噬细胞系统释放, 降低了ADM对心脏、骨髓毒性,动物试验表明ADM脂质体的毒性比游离ADM降低了50% ～70% ,抗肝癌活性却明显增高。 有研究观察葡萄球菌肠毒素A (Stap hylococcal entero- toxin A ,SEA) 脂质体对小鼠原位移植H22 肝癌的治疗作用,并用酶联免疫法(EL ISA) 法检测肝组织和血浆中肿瘤坏死因子-α ( TNF -α) 、干扰素- γ( IFN - γ) 的水平;免疫组化染色法 观察肿瘤组织肿瘤浸润淋巴细胞( TIL) 的浸润情况。结果,与游离SEA 比较, SEA 脂质体能显著增加肿瘤组织TIL 浸润和肝组织中TNF -α、IFN - γ水平,并对小鼠原位H22 肝癌具有明显抑制作用,而游离SEA 无此作用。 1、2 纳米粒 纳米粒(Nanocapsules) 是由高分子材料制成的10～1 000nm 的近似胶体的粒子,可经静脉给药,一般被单核巨噬细胞摄取,主要分布于肝脏。注射用米托蒽醌聚乳酸缓释毫微粒 在肝脏的分布明显高于米托蒽醌注射液, 在其他器官的分布含量则低于注射剂, 给药24h 后药物在肝脏中的分布百分率保持在80 % 以上, 说明该药不仅具有肝靶向性而且具有缓释性 用吸附包裹法制备了PVP包被的羟基喜 树碱聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒,具有明显的肝靶向和缓释作用。 以第二代蒽环类抗癌抗生素阿克拉霉素A (ACM)为模型药物,以氰基丙烯酸异丁酯( IBCA)为载体材料,制备出具肝靶向的阿克拉霉素A聚氰基丙烯酸异丁酯毫 微粒(ACM2IBC2NP)冻干针剂。静注后,对常位移植人肝癌模型裸鼠的抑瘤率86. 84% ,肿瘤细胞增殖活性阳性率20. 83% , 体内外均显示明显的抗肝癌活性。 通过小鼠常位 移植肝癌H22后,分别给予不同剂量的米托蒽醌聚氰基丙烯酸正丁酯毫微球(DHAQ2PBCA2NS)和米托蒽醌(DHAQ)制剂, 结果,DHAQ2PBCA2NS抑瘤率高于DHAQ约20%。 恶性肿瘤细胞具有较强的吞噬能力,肿瘤组织血管的通透性较大,肿瘤血管壁对纳米粒有生物黏附性,所以静脉注射纳米粒易在肿瘤组织聚集。 研究单硬脂酸甘油酯固体脂质纳米粒(MSLN) 经鼠尾静脉注射后发现,MSLN 具有肝靶向性。 另有研究注射用阿克拉霉素A (ACM) 固体脂质纳米粒(ACM - SLN) 在家兔体内的药动学,实验采用反向高效液相色谱(RP - HPLC) 法同时测定 家兔耳缘静脉注射注射用ACM - SLN 和ACM 注射剂后不同时间血浆中ACM 的浓度。 结果,注射用ACM - SLN 的消除半衰期( t 1/ 2β) 与平均滞留时间(MR T) 显著延长, 浓度时间- 曲线下面积(AUC) 增高,消除率(CL) 降低,提示前者更有利于增加药物与肝脏肿瘤组织的接触时间, 从而提高A