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趋化因子与临床 北京大学人类疾病基因中心 韩 文 玲 简 介 目前，近50种趋化因子得以发现，成为最大的细胞因子亚家族; 趋化因子及其受体具有重要的生理意义,在炎症、肿瘤、AIDS等疾病中也发挥病理作用，趋化因子相关产品已进入临床应用研究; 目前，趋化因子的理论和应用研究是生命科学的热点之一。 一、趋化因子及其受体简介 （一）趋化因子(Chemokine) 趋化因子（chemoattractant cytokines ，CK）: 能使细胞发生趋化运动的小分子细胞因子。 趋化运动是指细胞向高浓度刺激物方向的定向运动。 （二） CK命名 早期：根据CK来源、靶细胞、结构特征而命名。 STCP-1 /MDC: Stimulated T Cell Chemoattractant Protein-1 （活化T细胞趋化蛋白-1 ） Macrophage-Derived Chemokine （巨噬细胞来源的趋化因子）。 1999年，国际命名委员会根据CK的结构特征命名 绝大多数CK有4个保守的半胱氨酸（Cys），根据前两个Cys的相对位置不同，可以分为CXC（?） 、CC（?） 、C（?） 和CX3C（?） 趋化因子。 …CXC……C……C… …CC……C……C… ……C………… C… …CX3C……C……C… 分别用CXCLn、CCLn、 XCLn和CX3CLn代表CXC、CC、 C 和CX3C家族CK ，L为Ligand，迄今发现的CK有CXCL1-16， CCL1-28， XCL1-2和CX3CL1。 CCL22/STCP-1/MDC CK基因及受体的命名 CK基因的命名:SCYn: Small Inducible Cytokine Gene SCYAn:CC; SCYBn:CXC; SCYCn: C; SCYDn: CX3C。 CK受体的命名规则与此相似，用R即Receptor代替L。 目前发现的CK受体有CCR1-11，CXCR1-6，XCR1和 CX3CR1。 CKs之间具有20－95％的同源性,空间结构相似，有3个?折叠，N端、C端各有1个?螺旋 CKR属于7次跨膜的G蛋白偶联受体超家族（GPCRs，G-protein coupled receptors） （三）CKs的生物学活性 1、趋化作用； 2、上调整合素的表达、活化 白细胞； 3、促进细胞脱颗粒和生物活 性物质释放； 4、调节血管生成。 二、 CKs与疾病 CK和CKR不仅具有重要的生理作用,同时也具有重要的病理作用；了解CK与疾病的关系，有可能为临床治疗提供新的思路。 CKs在炎性疾病中的作用机制 CKs在抵御病原感染中发挥着关键作用。 机体在病毒、LPS或IL-1、TNF等刺激下，产生大量CKs，趋化白细胞到炎性部位，并活化白细胞，抗感染或引起炎性疾病。 炎性疾病的特征：白细胞过度聚集、活化，CKs产生过多。 1 、哮喘的临床特点 复杂的临床综合症； 肺功能改变、周围气道炎症和气道高反应性； 过敏性、非过敏性、职业性哮喘等； 有明显的个体差异和遗传倾向，与环境因素有重要关系。 2 、发病机制 特异性IgE介导的Ⅰ型超敏反应； E、Ba、MC 、Th2等参与； CCL3,5,7,11,22等在靶细胞的迁移、聚集、活化过程 中发挥关键作用。 E:嗜酸性细胞; Ba:嗜碱性细胞; MC:肥大细胞； Th2：2型辅助性T淋巴细胞; Mo:单核细胞; M? :巨噬细胞。 4、 哮喘反应时相 早期相反应： 接触变应原或环境因素几分钟之内发生，在局部激活致敏的MC，MC迅速脱颗粒，释放炎症介质，造成平滑肌扩张和腺体分泌。 延迟相反应： 发生于急性反应后几个小时之内，Mo 、Th2 、 E等炎症细胞浸润，气道功能失调。 慢性反应： 长期反复刺激，病变部位有各种白细胞（尤其是Th2 、 E）浸润，伴有深层组织的累积性实质性改变。 5、CKs在哮喘中的作用 （1）CKs在E聚集中的作用 E聚集是哮喘的最重要特征之一。 肺间充质M?能够产生大量的CCL3,7,22等，使血液中的E 向间充质迁移； 气道上皮细胞等高表达CCL5,11，使E在气道周围聚集， CCL11对E脱颗粒具有强烈的促进作用。 （2） CKs促进Th2细胞聚集和活化 (3)CKs促进结构细胞活化，与慢性病变有关 气道上皮细胞产生CKs，促使炎细胞的部位特异性浸润； CCL1促进气道平滑肌活化，引起气道