药物性肝损伤教材教学课件.ppt

注意肝功能达到以下指标才考虑应用化疗： 血清胆红素=1.5×正常值上限（N） ALP、AST和ALT=2.5×正常值上限（N）(无肝转移) 但若有肝转移，ALP、AST和ALT=5×正常值上限（N）(无肝转移) 药物性肝损伤的诊治 病案 45床王春红 女 41岁 主诉：右乳癌术后1月，拟行化疗。 术后病理：右侧浸润性导管癌，脉管内查见癌栓，呈腋窝淋巴结7/20枚转移，乳头及深切线均未查见癌。 免疫组化：ER(30%,+)、PR(60%+—++)、Her-2（-）、ki-67约30%（+） 术后给予CE方案化疗 第1周期化疗结束后肝功能正常 第2周期化疗入院后查肝功能示：ALT 128U/L AST 64U/L,给予保肝治疗4日后复查ALT 89U/L AST 47U/L，遂给予第2周期化疗出院 目前第3周期入院后查ALT 197U/L AST 86U/L，暂停化疗，给予异甘草酸镁、还原性谷胱甘肽保肝治疗 一、药物性肝损伤概述 肝脏是药物代谢、转化的重要场所，很多药物在肝脏进行氧化、还原、水解、结合反应等一系列代谢，很可能对肝脏造成损害。 药物性肝损伤是指在药物使用过程中,由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物及代谢产物的免疫过敏反应所致的疾病。 引起DILI的药物 * 中草(成)药所致DILl以中成药常见，单一用药以雷公藤及土三七多见；抗肿瘤药物所致 DILl 多以化疗联合用药多见。两类文献中，中草(成)药和保健品引起的DILl均在20％左右。 对任何出现黄疸或肝生化指标异常者均应仔细询问其工作或生活中是否接触过化学物质，是否服用过处方药或自己购买的非处方药，是否服用过保健药或中药，这些非常重要。在应用新药物期间如出现异常的ALT升高，应重点考虑药物引起的反应并马上停药，特别应注意DILI可在用药后5～90天出现首发症状。 发 病 机 制 1、药物本身及其毒性代谢产物引起的中毒性肝损伤。 2、药物代谢产物改变肝细胞蛋白质形成新抗原，启动机体细胞或/和体液免疫，引起免疫介导肝损伤。 3、不同年龄、性别、妊娠、营养状态以及遗传因素使机体对不同药物的敏感性不同。 4、长期饮酒以及肝内外疾病的存在是增加药物性肝损伤发病的危险因素。 三、免疫损伤 某些药物在肝酶作用下转化为毒性产物导致肝细胞坏死，并激活肝内天然免疫细胞，释放大量炎性介质，引起的肝脏损伤，药物还可以通过获得性免疫反应引起肝组织损伤，称为特异质型肝损伤 四、遗传因素 遗传基因的多态性导致药物代谢出现个体差异。 发病机制 * 药物 毒性代谢物 肝损害（固有型肝毒性） 药物直接肝毒性 药物间接肝毒性 药物在肝内生物转化 肝毒性药物（特异质型肝毒性） 超敏反应 代谢特异质性 肝 免疫损伤 毒性损伤 发病机制 固有型肝毒性特点： 短期内（数日）引起急性肝损害 剂量相关 个体敏感性无关 复制成动物模型 可预测,发病率高 * 发病机制 * 特异质型肝毒性特点： 剂量无关 个体敏感性有关 很难复制模型 引起肝病潜伏期变化大（数月） 仅少数患者产生肝损伤 不可预测 药物性肝损伤的类型 急性药物性肝损伤(90%) 肝细胞性损伤 胆汁淤积性肝损伤 混合性肝损伤 慢性药物性肝病(10%) 慢性肝炎和肝硬化 慢性肝内胆汁淤积 肝血管病变 肝脏良性肿瘤和恶性肿瘤 临床表现 急性DILI 临床表现通常无特异性 潜伏期差异很大，可短至1至数日、长达数月 多数患者可无明显症状 血清ALT、AST及ALP、GGT不同程度的升高 部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适 淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等 少数患者发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现 * 急性肝损伤的分型的诊断标准 肝细胞性损伤：临床表现类似病毒性肝炎，血清ALT水平显著升高；临床诊断标准:ALT升高大于正常2倍，ALP正常或ALT/ALP升高倍数比值≥5；常于停药后1-2月恢复正常，组织学特征为肝细胞坏死伴汇管区嗜酸性粒细胞、淋巴细胞浸润。 胆汁淤积性肝损伤：主要表现为黄疸和瘙痒临床诊断标准：ALP＞正常2倍，ALT正常或ALT/ALP≤2 混合性肝损伤：临床和病理兼有肝细胞损伤和淤胆的表现，ALT和ALP同时升