王金发细胞生物学第14章._PPTminimizer.ppt

14.细胞衰老、死亡与癌变 14.1 细胞衰老 ?衰老的概念 现代人类面临着3种衰老： ◆生理性衰老 ◆病理性衰老 ◆心理性衰老 ●衰老(senescing，aging)是机体在退化时期生理功能下降和紊乱的综合表现,是不可逆的生命过程。人的衰老与细胞的衰老相关联。 修改了才能上传，只好这样了 修改了才能上传，只好这样了 修改了才能上传，只好这样了 修改了才能上传，只好这样了 ?Hayflick界限 1961年，Hayflick 首次报道了体外培养 的人成纤维细胞(human fibroblast)具有增 殖分裂的极限。他利用来自胚胎和成体的成 纤维细胞进行体外培养，发现胚胎的成纤维 细胞分裂传代50次后开始衰退和死亡，而来 自成年组织的成纤维细胞只能培养15～30代 就开始死亡。 14.1.3 细胞衰老的特征 ◆细胞内水分减少 ◆色素生成和色素颗粒沉积 ◆衰老过程中细胞质膜的变化 ◆衰老过程中线粒体的变化 ◆细胞核的变化 ◆细胞骨架的变化 ◆蛋白质合成的变化 14.1.4 细胞衰老的理论 ◆衰老的基因程序理论 ◆衰老的损伤积累理论 ◆细胞衰老的端粒假说 ◆细胞衰老的线粒体损伤论 ◆自由基理论 14.2 细胞死亡 14.2.1 多细胞有机体中细胞数量和 质量的控制 ◆信号控制细胞的增殖 ●RB蛋白对细胞周期的调节 ◆Cdk抑制蛋白控制细胞增殖的质量 14.2.2 程序性细胞死亡及其特性 ◆程序性细胞死亡(programmed cell death,PCD) ●又称细胞凋亡(apoptosis) ●Apoptosis的概念源自于希腊语，原意是指树叶或花的自然凋落； ●细胞发生程序性死亡时，就像树叶或花的自然凋落一样，凋亡的细胞散在于正常组织细胞中，无炎症反应，不遗留疤痕。 ●死亡的细胞碎片很快被巨噬细胞或邻近细胞清除，不影响其他细胞的正常功能。 14.2.3 程序性细胞死亡的机理 ◆2002年的诺贝尔生理学和医学奖授予了在器官发育和程序性细胞死亡研究领域中做出奠基性贡献的3位科学家: ●英国的Brenner、Sulston和美国的Horvitz ●他们创造性地用线虫作为实验模型,实现了对器官发育过程中细胞分裂、分化的原位观察,完成了细胞图谱的绘制, ●在此基础上发现并研究了调控器官发育程序性细胞死亡的关键基因及其功能并进一步在高等哺乳动物中发现了相关功能基因。 ?程序性细胞死亡相关基因 ◆程序性细胞死亡遗传学相关基因 ●程序性死亡的遗传控制 ●程序性死亡抑制基因 ◆程序性细胞死亡的过程 ●死亡激活期 ●死亡执行期 ◆秀丽新小杆线虫中参与程序性细胞死亡控制的基因 ●决定死亡的两个基因，即ces-1(ces表示CE细胞存活的调控基因)和ces-2基因 ●执行死亡的4个基因：ced-3、ced-4、ced-9和egl-1基因。 ●7个与死亡细胞被吞噬细胞所吞噬的基因，即ced-1、ced-2、ced-5、ced-6、ced-7、ced-10和ced-11。 ●死亡细胞在吞噬体中被降解的基因 ●ced-3、ced-4、ced-9和egl1-4个基因构成了线虫执行死亡的“死亡机器”(death machinery); ●ced-3 和ced-4是细胞杀手; ●ced-9可抵消ced-3和ced-4 的作用，防止细胞被杀死，因此是存活因子; ●进一步的研究发现真正的细胞杀手是ced-3而不是ced-4。 ?天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶 ◆自杀性蛋白水解酶是天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶(cysteine-containing aspartatespecific protease),简称caspase; ◆caspase-3、6、7和8 在FAS/TNF介导的程序性细胞死亡途径中起作用； ◆caspase-9和3 一起参与线粒体中Apaf-I、细胞色素c介导的程序性细胞死亡; ◆在人类，已经鉴定了10种不同的caspase。 ◆能够被caspase切割的靶蛋白 ●蛋白激酶 ●核纤层蛋白 ●细胞结构蛋白 ●与DNA修复相关的酶类 ●caspase激活的DNase抑制蛋白。 ?细胞外信号对程序性 细胞死亡的激发 ◆肿瘤坏死因子 （tumor necrosis factor, TNF） ◆细胞内信号对程序性细胞 死亡的激发 ?细胞内源信号 ◆内源信号 ●DNA损伤 ●细胞质中Ca2+ 浓度过高 ●极度氧胁迫（产生大量的自由基） ◆正控制信号 促进细胞死亡,如细胞色素c,凋亡蛋白酶激活因子（apoptotic protease-activating factor，Apaf） ◆负控制信号 抑制细胞死亡，如哺乳动物中的BCL-2和BCL-x蛋白。 14.2.4 程序性细胞死亡的意义 ◆动物机体靠对