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发酵过程参数相关分析原理及应用生物反应器工程国家重点实验室国家生化工程技术研究中心（上海）庄英萍 ypzhuang@ecust.edu.cn  主要内容 发酵过程的参数分类 参数相关分析--理化相关、生物相关 参数相关分析应用举例 发酵过程特性概述 生物反应器中基因、细胞和反应器不同尺度网络之间存在着以时间为坐标多输入多输出的互动关系。 表现在同一尺度下多过程的耦合，不同尺度下也往往会有不同过程耦合发生。 多尺度的研究方法要求从一个尺度观察另一尺度现象，即所谓跨尺度观察与控制，即可能提供在生物技术研究中所没有发现的现象。 发酵过程的特性 发酵过程多以分批操作形式进行，随着细胞生长和代谢过程的变化，各种测量参数（自动或手工实验室测定）随时间的变化而变化，通过对这些变化进行研究，有可能获得对发酵工艺和过程控制的有关认识，有利于发酵过程优化。 有必要在计算机辅助下对过程进行时序性综合研究和分析。 通过这些趋势曲线可以看出检测参数的多样性、时变性、相关耦合性和不确定性。 代谢曲线对照 生化反应过程中参数检测的复杂性 反应器上插入的传感器须能耐热，经受高温灭菌； 菌体以及其他固体物质极易吸附在传感器的表面，使一些传感器的使用性能受到影响； 生物反应过程往往是耗氧的过程，故在反应器内通气带来的气泡影响，往往对测量过程会造成干扰； 使用在反应器上的传感器，其结构必须防止杂菌进入和避免产生灭菌死角，因而使传感器结构复杂或使其检测性能产生变化； 生化反应过程中化学成分的分析往往是重要的检测内容，但对其电信号的转换困难。 发酵过程的参数分类及检测 直接参数 通过传感器把非电量变化直接转化为电量变化，实时地送计算机数据采集。物理参数、化学参数、生物量参数就地测量(in line)、在线测量（on line） 手工参数:取样后实验室手工测量参数，离线输入。 间接参数:由一些直接参数计算得到的各种反映过程特性的参数。反映菌体代谢活性、反应器工程特性、反应器操作特性等。 直接参数 物理参数 化学参数 间接参数 几个重要的间接参数计算公式 主要内容 发酵过程的参数分类 参数相关分析--理化相关、生物相关 参数相关分析应用举例 参数相关基本特性 各种直接参数、间接参数以及手工测定的实验室参数随着发酵过程的进行而变化，并且参数间发生某种耦合相关，这种参数相关反映了发酵过程多尺度（水平）的问题特征。 发酵过程检测参数的特性 所检测到的参数均是动态平衡的结果 检测参数 = 供给 — 消耗 残留基质浓度对代谢的影响 限制性基质的概念 发酵过程参数相关分类 理化相关 纯属物质理化性质变化所引起的参数相关 生物相关 生物相关是指通过生物细胞的生命活动所引起的参数之间耦合相关 理化相关 纯属物质理化性质变化所引起的参数相关 物理过程：物质或能量传递、混和、平衡或不平衡 传热（加热或冷却） ∽ 温度 发酵过程中打开冷却水的阀门引起罐温的下降 化学过程：发生某些化学反应的结果 酸碱加入 ∽ ｐＨ， 加入某种酸碱物质引起的pH的变化 理化相关 搅拌转速、通气流量、罐压力 ∽ 溶解氧 DO 理化相关 通气流量 ∽ 排气二氧化碳（ECO2 ) 通气流量 ∽ 溶解二氧化碳（PＣＯ２） ∽ｐＨ 加油泡沫 ∽ ＣＥＲ， 气泡破裂释放ＣＯ2 理化相关的普遍特性 理化相关对不同细胞对象具有普遍性，不因细胞生理活性的变化呈现不同的特性。 要注意过程数据采集的非同步性引起的误相关，特别要注意间接参数的变化产生的对过程研究的误导。 生物相关 生物相关是指通过生物细胞的生命活动所引起的参数之间耦合相关，主要体现在二种方式： 其一，通过生物细胞生长代谢后引起的培养液物性的变化，进而引起的参数相关。 菌体生长引起的生物相关特性 快速生长期时，培养液粘度上升，KLa下降，引起DO水平的变化。 培养液粘度的变化也会引起溶解二氧化碳CO2与排气二氧化碳浓度ECO2的差异。 轴向流桨叶所持留的微气泡与快速增长的菌体形成气溶胶现象，结构性粘度严重影响培养液的混和、传递特性。 头孢菌素C发酵过程菌体生长引起的参数变化 发酵过程中泡沫与KLa的关系 代谢引起的生物相关 通过生物细胞及代谢途径的不同所引起的活性变化,直接对控制对象特性发生影响。 菌体细胞代谢活性变化而直接引起的某测定参数的变化，即为代谢特性参数相关。 ----代谢强度的变化 ----代谢途径的变化 --