信号转导通路与疾病.pptVIP

(一) cAMP-蛋白激酶A 通路 以靶细胞内cAMP浓度改变和激活蛋白激酶A（PKA）为主要特征，是激素调节物质代谢的主要途径之一。胰高血糖素、肾上腺素、促肾上腺皮质激素等通过此途径发挥作用 。 α2肾上腺素能受体M2 胆碱能受体血管紧张素Ⅱ受体 β肾上腺素能受体 胰高血糖素受体 (二) 磷脂与Ca2+-蛋白激酶通路1. IP3、Ca2+—钙调蛋白激酶途径 α1肾上腺素能受体 内皮素受体 血管紧张素Ⅱ受体等 2. DAG-蛋白激酶C途径 DAG+Ca2+ 细胞信号转导异常与肿瘤发生 IKK功能及调节 1997年发现，使IκB特异位点磷酸化的蛋白激酶，命名为IKK。 IKK是700～900kD 的巨大激酶复合物，至少含三组分： IKKα和IKKβ（85kD、87kD），IKKγ（48kD）. IKKα、β有较高同源性( 70 %)，结构相似: N端蛋白激酶区，中间区含亮氨酸拉链区(LZ) 及螺旋-环-螺旋区(HLH)。含高度保守的丝/苏激酶ATP结合位点，Lys244是活性的关键。 IKKγ，含大段卷曲螺旋，近C端亮氨酸拉链区。 激酶复合物其他可能组分：IKK关联蛋白1( IKKAP1)、MEKK1、NF-κB诱导激酶(NIK)、调节蛋白IKAP等。 IKK激酶活性的微小改变可极大影响IκB降解及NF-κB活化。IKKβ+/-细胞，IKK活性降低2倍，NF-κB的活化减少70%～80%。 和其他激酶一样，IKKα、β激酶区活化环含可磷酸化的2个Ser(IKKα的Ser176、Ser180，IKKβ的Ser177、Ser181)，其磷酸化是IKK活化必需。 其他激酶过表达都可激活IKK，如蛋白激酶C (PKC)、MEKK1、2、3、NIK、AKT/PKB及TAK1等。IKKβ缺失可导致小鼠胚胎期死亡，IKKβ缺陷细胞，TNFα和IL-1 刺激不引起NF-κB激活，对TNFα引起细胞凋亡更敏感。IKKβ是促炎症反应因子刺激诱导NF-κB 的活化的主要激酶。 抑制性蛋白IκB： 调控NF-κB活性。 已发现7种IκB: IκBα、IκBβ、IκBγ、IκBε、Bcl-3、p100、p105。 含有锚蛋白重复序列(ankyrin repeat)，介导与NF-κB因子RHD 域结合。 IκBα、β、ε含N-端可调节序列，NF-κB活化时，胞外刺激诱导IκB降解必需。 IκB表达受NF-κB调控（除IκBβ）。 锚蛋白重复序列（ankyrin（ANK）repeat） ANK repeat最初在两个酵母细胞周期调控蛋白SwiG和Cdcl0中发现，这种序列又在细胞骨架蛋白—锚蛋白（ankyrin）中找到，而且1分子锚蛋白中有24个相同的重复序列，因而得名为ANK重复序列。ANK重复序列普遍存在于各种蛋白质中，已确定的有400余种蛋白质，包括CDK抑制剂、多种转录因子、发育调控因子和各种膜结合蛋白等，已成为一个种类繁多的ANK家族。 典型的ANK重复序列由30～33个氨基酸残基组成，其二级结构为β2α2 结构，即N端一侧的2个β折叠，为反向平行的发夹结构走向；接着2个α螺旋。 由于ANK家族各成员分子中的ANK重复序列的数目、一级结构和空间结构存在差异，从而赋予各蛋白质结合特定配体的作用，而发挥特异功能。 人慢性炎症引发癌症占20 %，炎症相关肝癌模型小鼠中，如在肿瘤发生晚期抗TNF处理或诱导超抑制IκBα突变体表达抑制NF-κB活化，可引起已转化肝细胞大量凋亡，阻断肝癌形成。 肿瘤模型，敲除肠上皮细胞IKKβ，癌症发生率大大降低，上皮细胞的凋亡明显增加。失活骨髓细胞IKKβ可大大减小形成肿瘤体积，可与某些促炎症因子表达降低有关，促炎症因子可作为肿瘤生长因子。 雌激素受体缺失乳腺肿瘤细胞中，NF-κB活性抑制不仅抑制细胞增殖，还可诱导增殖细胞凋亡，从而消除这些细胞的致瘤潜能。 在靶组织中，一些激素（类固醇激素、甲状腺激素等）通过简单扩散穿过质膜，与胞浆或核内特异受体蛋白结合，激素-受体复合物常以二聚体的形式作为转录因子与高度特异的DNA序列（被称为hormone response elements, HREs）结合而调节靶基因的表达。 (九) 胞内受体介导的信息传递 细胞信号转导异常与疾病 细胞信号转导异常：是指由于信号转导蛋白量或结构的改变，导致信号转导的过强或过弱，并由此引起细胞增殖、分化、凋亡或机能代谢的改变。 信号本身的异常 受体异常 G蛋白异常 多个环节细胞信号转导异常 基本信号过程 胞外刺激 → MAPKKKs→ MEK4和MEK7， JIP1协同→激活JNK 1/2/3→靶蛋白、转录因子磷酸化→ 细胞