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参数放行法 世界上第一部GM P 法规诞生时, 人们对GMP的认识尚处于初级阶段, 药政管理机构及制药工业界仍然寄望于统计质量控制方法, 即通过最终产品的抽样检验来达到控制药品质量的目的。 此后数年的实践使人们越来越清楚地认识到: 基于统计学的取样方法不管多么完善都存在着风险, 特别是对于无菌药品; 这种风险随着灭菌产品微生物污染程度的降低而增大, 以致常常出现在出厂时产品无菌检查合格, 但临床使用时仍然有严重不良反应等问题发生。 参数放行法 《内容》 1　无菌检查的局限性 2　 相对无菌标准的确立 3　GMP 的无菌保证—参数放行法 4 我国生产控制现状 5 试点企业现场 6 结束语 参数放行法 1　无菌检查的局限性 无菌检查是一项破坏性试验, 因此不得不使用抽样检查的方法。 如果一个灭菌批，其中污染品占1% ,从这个批号中抽取n 个样品作无菌检查,按照概率的二项分布定律 , 取不到污染样的概率为P = 0.99n , 即该批药品通过无菌检查的概率为0. 99n。根据该定律可得到表1 的结果。 参数放行法 参数放行法 对表中的数据进行分析, 可以得出下述结论:无菌检查的可信度很低。染菌率为1% , 样本数为2 时(中国药典2005 版所规定的无菌检查抽样量) , 该批药品误判概率为0. 98; 即使将样本数增至10 (U SP 23 版98 增补版所规定的无菌检查最大抽样量) , 取不到污染品的概率仍高达0. 90, 即每作100 批无菌检查, 仍有90批被错判为合格。 参数放行法 批产品的污染率越低, 根据无菌检查结果来判定批药品是否无菌的风险就越大。染菌率为10% 而样本数为2 时, 误判合格的概率为0. 81; 当染菌率为1% 而样本数不变时, 误判合格的概率为0. 98。 此外, 即使是在抽到实际存在的污染品的条件下, 仍不能排除无菌检查出现假阴性结果的可能性。 参数放行法 无菌检查法还存在另外一个弊端, 即有可能将业已发现的阳性结果当作“假阳性”进行复检从而错失检出污染的机会。 因此,凭无菌检查法结果来判别批产品是否无菌并不能确保无菌药品的“无菌”质量。 参数放行法 2　相对无菌标准的确立 随着人们认识的不断提高, 药品生产实施质量保证已势在必行, 一定意义上而言, 质量保证可以理解为标准化＋质量管理。 用以衡量最终灭菌产品的“无菌标准”除应当具有所必须的安全性外, 还必须具有现实性及可验证性的特征。 参数放行法 要求药品“绝对无菌”是不现实的, 因为它无法用适当的手段加以证实。 但是, 为了切实保证注射剂的安全性, GM P 迫切要求制订定量的无菌标准, 即相对无菌标准。 有了定量的无菌标准：一方面药政机构可以根据它，对药品生产企业实施有效的管理, 另一方面药品生产企业可按这一标准，对注射剂的生产全过程进行验证和监控。 参数放行法 美国于1975 年在制药工业中率先引入了“相对无菌标准”的概念:对于最终灭菌产品, 污染品存在概率不得超过一百万分之一, 即无菌保证值不低于6 (对于无菌灌装药品, 无菌保证值不低于3) 。 该标准于1980 年为美国药典所收载, 80 年代后成为欧洲药典标准。 参数放行法 美国 FDA 1976 年颁布的大容量注射剂GM P 草案、小容量注射剂GM P 草案以及世界卫生组织1977 年颁布的GM P 规范都特别强调了灭菌程序的验证和生产全过程的监控。 参数放行法 因此, 可以认为药品无菌标准的确立是GM P 的发展产物, 它突破了无菌检查的局限性； 另一方面, 以实施验证及工艺全过程监控为手段的GM P 为无菌标准的实施提供了强有力的保证； 对产品的污染状况进行监控(测定污染菌的耐热参数D 121及单位产品中的污染量N 0) , 证明灭菌釜冷点处的标准灭菌时间F 0≥ ( lg N 0+ 6)D 121 , 从而确保最终灭菌产品灭菌后的污染菌存活概率不超过一百万分之一,即无菌保证值不低于6。 参数放行法 参数放行法 同时, 我国药品生产质量管理规范(1998 版) 要求对灭菌设备的运行状态进行监控、定期验证。但我国药典尚未规定定量的相对无菌标准。 离开了标准, 实现验证的目标就成了一句空话。因此, 我国药典收载国际公认的相对无菌标准已成为与国际接轨的必要条件。 确立了标准, 灭菌程序的验证才能真正付之实践。 参数放行法 3　GMP 的无菌保证: 参数放行法 无菌药品的无菌特性并非依赖于最终的成品检验, 而是取决于药品生产全过程中的严格的GM P监督与管理。无菌检查只能反映被检样品在实验条件下的“无菌”质量状况(欧洲药典1998 增补版第21 页)。 欧洲药典及GM P (199