心脑血管药理食管癌放疗增敏reversalmdr.ppt

Reversal of Tumor Multidrug Resistance Fu LiWu, Pan Qichao (Cancer Center, Sun Yat-Sen University, Guangzhou 510060, China) Main treatment for cancer Surgery Radiotherapy Chemotherapy Immunotherapy and Others The Causes of failure Chemotherapy Toxicity Resistance Resistance to chemotherapeutic agents remains a major obstacle to efficient cancer therapy The causes are very complex. Multidrug resistance (MDR) MDR induced by several causes Cellular membrane P-gp (P170) MRP 1(P190) c-Maot (P190) LRP (P110) BCRP (P70) Cellular plasma IAPs PKC Topo II GSH, GST MT Bcl-2, Bcl-xL, Bcr-Abl P53 P-gp是介导MDR及凋亡抗性最主要原因 在临床上，由P-gp介导MDR是化疗失败的最主要原因。 P-gp是1971被Ling V发现，由mdr1基因编码。其序列明确。 P-gp结构上，ABC转运家族成员 Main approach for reversing MDR Combination of modulator and anticancer drugs Developing new drugs with no resistance to MDR cells. Antisense oligonucleotide siRNA 针对P-gp的MDR逆转剂的开发现状 理论上，开发MDR逆转剂可行 P-gp抑制剂体内逆转MDR研究表明，机体有良好的耐受。 敲除小鼠的mdr1a 和mdr1b，结果小鼠仍能健康存活。提示P-gp并不是基本生理功能所必须的成分。 筛选MDR逆转剂方法学研究进展 体外筛选MDR的逆转剂 体内筛选MDR的逆转剂 对抗癌药物血药动力学影响的快速筛选 体外筛选MDR逆转剂的方法 细胞毒测定法筛选MDR逆转剂 包括MTT法、MTS法、台盼蓝拒染法、克隆形成法、51Cr释放法、ATP生物发光法等。(逆转倍数为评价指标） 荧光探针法筛选MDR的逆转剂 如Fura 2-AM 法、Rhodamin 123积累法等。 抗癌药物积累法筛选MDR逆转剂 如Dox等 体内筛选MDR逆转剂的方法 同位素法筛选MDR逆转剂 如锝（Tc-99m）标记物包括Tc-99m sestamibi 、Tc-99m tetrofosmin和99 Tc-Q的复合物。 小鼠荷MDR肿瘤模型、人MDR肿瘤细胞的裸鼠移植瘤模型 中位生存时间(MST) 延长生命期大于125%为有活性 抑瘤率（%IR）：? Fodstad 体内药效学评价标准 对抗癌药物血药动力学不影响的MDR逆转剂筛选 体内血药动力学 P450 3A， 尤其是P450 3A4 P-gp抑制剂的研究进展 体外有效 体内有效 无影响PK 第一代 + 第二代 + + 第三代 + + + 具有开发前景的第三代MDR逆转剂 Tariquidar (XR9576) Zosuquidar (LY335979) Laniquidar (R102933) ONT-093 (OC144-193) GF120918 Biricodar (VX-710) S9788 Tetrandrine (Br-Tet) FG020326 The features of compounds with reversing MDR Hydrophobic Contain two or more planar aromatic rings More than one tertiary nitrogen A positive charge at physiological pH. 对MDR细胞仍有效的新型抗癌药开发 MDR相关抗癌药物的结构修饰品 名称 类别 细胞系 特