药物化学专论论文-基于HDAC-的双靶点抗肿瘤药物研究进展精选.docxVIP

药物化学专论论文基于HDAC 的双靶点抗肿瘤药物研究进展姓名专业药物化学年级2016级学号7导师沈阳药科大学制药工程学院2017年1月基于HDAC 的双靶点抗肿瘤药物研究进展摘要：肿瘤的发生和发展涉及多个信号传导通路。研究表明，多靶点抗癌药物可提高单靶点抗癌药物的治疗效果，并降低耐药性，是抗癌药物研发的重要研究方向。目前，多靶点抗癌药物的设计是其研发的主要挑战之一。组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases，HDACs）与肿瘤的发生密切相关，其抑制剂可以降低肿瘤细胞凋亡的阈值，具有广泛的抗肿瘤活性，并且可与多种抗肿瘤药物联合使用发挥协同作用。本文主要对基于HDAC 抑制剂的双靶点抗癌药物的设计思路和生物活性进行综述。关键词:HDAC抑制剂; 组蛋白去乙酰化酶; 双靶点药物;抗癌药物Abstract:Cancer is a multi-genetic disease arising from the accumulation of different genetic alterations affecting genesthat control cell proliferation and/or apoptosis. There is a general agreement that molecules interfering simultaneously withmultiple receptors might be more effective and less adaptive to resistance than single target agents. The design of multi-targetanti-tumor drugs has become one of the major challenges in the research and development of multi-target agents. Histonedeacetylases (HDACs) expressions were associated with the occurrence and development of cancer. HDAC inhibitors were pananticancer agents. They could lower the apoptotic threshold of tumor cells, and be combined with a variety of anticancer agentsto exert synergistic antitumor effects. Here we mainly reviewed the design of bi-target agentsthat based on the structure of HDAC inhibitors and their biological activities.Key words: HDAC inhibitors; histone deacetylases; Bi-target agents; anti-tumor drugs前言肿瘤是一类由遗传和/ 或表观遗传的改变而引起的复杂疾病。肿瘤的发生和发展依赖于多种受体或信号传导通路，这使得仅作用于某一个靶点的抗肿瘤药物面临以下问题：1）不能完全杀灭肿瘤细胞；2）易产生耐药性[1]。目前，多种药物联合应用虽然在一定程度上解决了以上问题，但是多药联合应用容易产生药物- 药物之间的相互作用，不良反应难以预测，而且药物亦不能按照单独应用时的剂量来联用。与联合用药相比，多靶点药物可避免药物- 药物之间的相互作用，同时疗效也较单靶点药物明显提高。　多靶点组的选择及先导化合物的设计是多靶点药物发现的重要挑战。目前，多靶点药物的设计方法包含以下两种：1）因受体活性位点的结构相似，从而设计一个结构单元使其能够同时作用于这些受体，如多靶点激酶抑制剂；2）药效团拼接法，将两种或两种以上作用于不同通路的药物药效团拼合成一个化合物，使该化合物能对不同通路都起作用。基于多靶点进行的药物研究开发，已经取得了令人鼓舞的研究结果[2]。组蛋白去乙酰化酶（Histone deacetylases，HDACs）与肿瘤的发生密切相关，通过催化组蛋白N- 端赖氨酸残基的去乙酰化进而调控基因转录和染色质重组（Chromatin remodeling）［3-5］。此外HDACs 也可以催化非组蛋白去乙酰化，如p21、微管蛋白、HSP90（Heat shock protein 90）等。抑制HDACs 可以诱导肿瘤细胞周期停滞、分化及凋亡。因此，HDAC 抑制剂作为抗肿瘤药已经成为了当前的研究热点