细菌耐药与临床对策培训课件精选.pptVIP

细菌耐药与临床对策 南京医科大学第一附属医院 抗菌药药效动力学研究室 童明庆 近年来由于抗生素的广泛应用，细菌的耐药问题越来越严重。历史和现实的教训告诉我们：任何一种抗生素一旦问世，很快就会产生耐药株，产生耐药株的时间周期短则几年，长则十几年。 细菌的耐药机制 1 产生灭活抗生素的各种酶 1.1 β－内酰胺酶（β－lactamase） β－内酰胺类抗生素都共同具有一个核心β－内酰胺环，其基本作用机制是与细菌的青霉素结合蛋白结合，从而抑制细菌细胞壁的合成。细菌产生的β－内酰胺酶，可借助其分子中的丝氨酸活性位点，与β－内酰胺环结合并打开β－内酰胺环，导致药物失活。 细菌的耐药机制 1.1.1 1（Ⅰ）型β-内酰胺酶（AmpC酶 ,多由Gˉ杆菌产生） * 结构酶 低水平表达,临床意义不大 * 诱导酶 低水平表达 高频突变为结构性耐药 β-lactams 高频突变常见于阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、粘质沙雷菌感染 细菌的耐药机制 1.1.2 2a型?-内酰胺酶 *金黄色葡萄球菌产生,多为诱导型，水解青霉素类 1.1.3 2be型超广谱?-内酰胺酶（ESBLs） *由普通?-内酰胺酶基因（TEM -1、TEM -2、 SHV-1等）在三代头孢等药物的压力下突变而来 *主要产生菌：克雷伯菌、大肠埃希菌、枸 橼酸杆菌、 阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌等 *对青霉素类、1-3代头孢耐药 *对氨基甙类、沙星类多交叉耐药 细菌的耐药机制 1.1.4 碳青霉烯酶 1.1.4.1 金属酶（B类酶） *需要Ｚn２＋作为辅因子，不被棒酸抑制，不水解单环类 *非获得性 *可由脆弱拟杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、气单胞菌、黄杆菌、屎肠球菌、军团菌产生，可水解各型?-内酰胺类抗生素。 *分类： 3a型酶：对青霉素、头孢菌素的水解速率为碳青霉烯的60％以上，对Ｚn２＋亲和力低 3b型酶：优先水解碳青霉烯，主要见于气单胞菌 3c型酶：对头孢菌素、头霉素水解力强，来自高曼军团菌 细菌的耐药机制 1.1.4.2 获得性碳青霉烯酶（B类酶） * 常位于I型整合子中，见于铜绿假单胞菌、粘质沙雷菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、木糖氧化产碱杆菌和其他假单胞菌。 * 分类： IMP酶，已知13种 VIM酶，已知6种 细菌的耐药机制 2d型（D类酶）碳青霉烯酶： OXA23 ～OXA27 对碳青霉烯水解活性低，对头孢他啶、噻肟、氨曲南水解活性弱。除OXA23外，可被棒酸抑制。 2f型酶（A类酶）NMC－A、IMI－1、KPC－1.2、 Sme-1、 GES-2等，见于阴沟肠杆菌、粘质沙雷菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌等。水解青霉素，对亚安培南水解力大于美罗培南，对头孢水解弱。除Sme-1外，可被CA抑制。 细菌的耐药机制 1.1.5 SSBLs *同时产生ESBLs 和AmpC *可见于阴沟杆菌、大肠埃希菌、枸橼酸杆菌等 细菌的耐药机制 1.2 氨基糖甙修饰酶（或钝化酶/灭活酶） 在细菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药的机制中,修饰酶介导的耐药最为流行, 酶促修饰的氨基糖苷类抗生素因不能与核糖体拓扑异构酶Ⅱ靶位作用,因而其失去抗菌活性。修饰酶主要包括乙酰转移酶、磷酸转移酶和核苷转移酶。 细菌的耐药机制 2.细菌靶位点的改变 2.1 PBP改变，产生低亲和力的PBP * MRSA和MRSS 由于低亲和力的PBP2α的产生，使所有β-内酰胺类无效 *耐青霉素肺炎链球菌（Penicillin resistant Streptococcus pneumoniae, PRSP） 在PRSP高耐菌株中(MIC≥2μg/ml)可有多达4种PBP（主要是1a、1b、2x、2b）同时发生改变 细菌的耐药机制 2.2 DNA拓扑异构酶的改变引起喹诺酮类抗生素耐药 喹诺酮类药物的作用机制主要是通过抑制ＤＮＡ拓扑异构酶而抑制DNA的合成,从而发挥抑菌和杀菌作用。喹诺酮类药物的主要作用靶位是拓扑异构酶Ⅱ和拓扑异构酶Ⅳ。革兰氏阴性菌中拓扑异构酶Ⅱ是喹诺酮类的第一靶位,而革兰氏阳性菌中拓扑异构酶Ⅳ是第一靶位。 细菌的耐药机制 当编码组成拓扑异构酶Ⅱ的Ａ亚单位和Ｂ亚单位及组成拓扑异构酶Ⅳ的C和E亚单位中任一亚基的基因发生突变均可引起喹诺酮类的耐药性。在所有的突变型中,以gyrA的突变为主，占80％左右，其