[生物学]抗体制药2.pdfVIP

(一)概述 (二)单克隆抗体 (三)鼠源性单克隆抗体的改造 (四)基因工程抗体和抗体工程 (五)抗体诊断试剂 (六)抗体治疗药物 免疫球蛋白的结构免疫球蛋白的结构 免疫球蛋白的结构免疫球蛋白的结构 抗体分子由一对轻、重链组成 轻链：一个V区、一个C区 重链：一个V区、3个C区 同一类型抗体的C区序列保守 V区序列则随抗原识别特异 不同而不同 互补决定区(CDR) 骨架区(FR) 抗体可变区肽段的核苷酸编码很复杂 抗原决定簇抗原决定簇 (表位(表位)) 抗原决定簇抗原决定簇 ((表位表位)) 抗原分子中能与抗体或与淋巴细胞表面受体结合 的特定部分，即在分子构象上与抗体互补的部分，或 者说是能与抗体分子嵌合的化学基团 。 抗原结合部位抗原结合部位 抗原结合部位抗原结合部位 轻链和重链的可变部分的20 －30个氨基酸组成的 囊装或裂隙状分子构象 抗体的特异性决定于结合部位的构象 抗体多样性的基因基础 单克隆抗体临床应用的障碍单克隆抗体临床应用的障碍 单克隆抗体临床应用的障碍单克隆抗体临床应用的障碍 鼠源性MAb大量应用于人体时可产生人抗鼠抗体 （hunman antimouse antibody ，HAMA ），使其作 用和效果都受到严重影响，甚至有毒副作用 完整的抗体分子的相对分子质量过大，难于维持 有效药物作用靶组织时间 改造鼠源性单克隆抗体的目的改造鼠源性单克隆抗体的目的 改造鼠源性单克隆抗体的目的改造鼠源性单克隆抗体的目的 降低MAb 的免疫原性 降低MAb 的相对分子量，增加组织穿透能力 (三)鼠源性单克隆抗体的改造 抗体药物迅速发展的主要障碍抗体药物迅速发展的主要障碍 抗体药物迅速发展的主要障碍抗体药物迅速发展的主要障碍 人体免疫系统对鼠源蛋白的排斥反应 抗体人源化是解决问题的唯一途径 单克隆抗体人源化的改进单克隆抗体人源化的改进 单克隆抗体人源化的改进单克隆抗体人源化的改进 鼠抗体人源化 （人-鼠嵌合、改型抗体） 小分子抗体 （Fab、FV、单链、单域、超变区多肽） 基因工程抗体 （双特异、免疫黏连素、催化抗体） 人源抗体 （噬菌体抗体库、转基因小鼠） 人-人抗体 ①抗体人源化 鼠单克隆抗体的人源化(嵌合抗体、改型抗体) 小分子抗体 单价(Fab、Fv 、SCFv、单域抗体、超变区多肽) 多价(Diabody， Triabody ，Minibody ） 特殊类型抗体 (双特异性抗体、细胞内抗体、抗原化抗 体、免疫脂质体) 抗体融合蛋白 （免疫粘连素、免疫毒素、催化抗体） ②构建抗体库从中筛选新的单抗 ，即噬菌体抗体 人-鼠嵌合抗体 (chimeric human/mouse antibody) 抗体同抗原结合的功能取决于抗体分子的可变 区，同种性免疫原性则决定于抗体分子的稳定区 人-人-鼠嵌合抗体鼠嵌合抗体：将 鼠鼠MAb 的可变区基因的可变区基因和人免 人人-- 鼠嵌合抗体鼠嵌合抗体 将 鼠鼠 的可变区基因的可变区基因 疫球蛋白的恒定区基因连接起来，在共转染骨髓 瘤细胞，就可表达出完整的人-鼠嵌合抗体 优点优点 优点优点 保留鼠源性抗体具有的抗原结合特异性和高 亲和力 降低或消除鼠源性抗体作为异源蛋白对人的 免疫原性 不足不足 不足不足 鼠单抗可变区的存在，应用时仍有较强的 HAMA反应 人-鼠嵌合抗体基因工程改造策略 Pr 鼠VH 人 CH Pr 鼠VL 人 CL 启动子 免疫球蛋白 基因载体的构建 H链嵌合载体 L 链嵌合载体 共转染细胞 抗体分泌细胞 鼠VH