化学毒物在体内的生物转运与生物转化-(9.21).ppt

* 10 报告 指对得到的毒代动力学数据、毒性效应结果的评价、以及应用毒代动力学资料对毒理学结果进行解释的综合报告。应提供动力学研究分析方法的概述，及其选择测定基质和药物的依据。动力学资料在申报资料中的位置，取决于是特异地对某一毒性研究，还是能支持所有的毒性试验。 * （三 ）毒代动力学研究的应用 单剂量毒性研究 重复剂量毒性研究 遗传毒性研究 致癌研究 生殖毒性研究 * 谢 谢 * * * * * * * * * * * * （一）基本概念 1. 速率类型：按化学物在体内转运或转化的速率 一级速率过程（ first order rate process）: 化学毒物在体内某一瞬间的变化速率与其瞬时含量的一次方成正比。多数化学毒物的体内过程符合一级速率。 一次染毒特点 （1）生物半减期恒定； （2）单位时间内消除毒物的量与体存量成正比； （3）半对数时－量曲线为一条直线。故此类型又称线性动力学。 一、经典动力学模型（ Classical Toxicokinetics） * （一）基本概念 1. 速率类型：按化学物在体内转运或转化的速率 零级速率过程（zero order rate process）: 在化学毒物的数量超过机体的转运和转化能力时发生，化学毒物在体内某一瞬间的变化速率与其瞬时含量的零次方成正比。 一次染毒特点 （1）单位时间内消除毒物的量恒定，是最大消除能力 （2）半对数时－量曲线为一条曲线。此类型又称非线性动力学。 一、经典动力学模型（ Classical Toxicokinetics） * * 零级 一级 零级 对数浓度 一级 浓度 横坐标为时间；纵坐标：左侧为浓度，右侧为对数浓度 横坐标为时间，纵坐标为浓度，左侧为一级，右侧为零级 * （一）基本概念 2. 室模型：动力学上相互间难以区分，转运和转化性质近似的组织、器官和体液。转运和转化速率相似者可视为同一室。 一室模型 (one compartment model) ：若化学毒物入血后能迅速而均匀地分布于全身并呈一致的消除过程。 多室模型 (two compartment model) ：若化学毒物入血后，在体内不同部位的转运和转化速率不同，在达平衡前需要有一个分布的过程。 一、经典动力学模型（ Classical Toxicokinetics） * （一）基本概念 2. 室模型： 中央室 (central compartment) ：血液及供血丰富、血流通畅的组织器官，如肾、心、肝、肺。 周边室 (peripheral compartment)：供血量少、血流缓慢或化学毒物不易进入的组织器官，如脂肪、皮肤、骨骼等。 一、经典动力学模型（ Classical Toxicokinetics） * 1. 一室模型（First-order compartment model） 药物 吸收 消除 （二）室模型和时量-曲线 * 一级速率方程 C: t 时血浆药物浓度 C0: t=0时的初始浓度 ke: 一级消除速率常数 e: 自然对数之底＝2.718 （二）室模型和时量-曲线 B 1. 一室模型（First-order compartment model） C0 一室模型计算公式： * 二室模型 药物 中央室 周边室 吸收 消除 2. 二室模型（Second-order compartment model） （二）室模型和时量-曲线 * 二室模型计算公式：C=Ae?? t+Be-? t 多指数函数方程 C: t 时血浆药物浓度 ?: 分布速率常数 ?: 消除速率常数 B ?相外延至纵轴的截距 A 实测浓度和?相各相应 t 时浓度之差形成的直线在纵轴上的截距 e: 自然对数之底＝2.718 2. 二室模型（Second-order compartment model） （二）室模型和时量-曲线 B 分布相 消除相 * 一房室模型药物的药量-时间关系 Time course of drug concentration 时 间 （分） 血浆药物浓度 (mg/L) 口 服 静脉注射 * hrs Plasma concentration 峰浓度（Cmax） 一次给药后的最高浓度 此时吸收和消除达平衡 达峰时间（Tmax） AUC 曲线下面积 单位：ng?h/mL 反映药物体内总量 Area under curve * 1. 表观分布容积 (Apparent volume of distribution, Vd): 其意义为外来化合物在机体的分布相当于血浆浓度时所占体液的容积。不是机体的生理真实容积，而是依据化合物在血浆中的浓度推测而来。单位为