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血管新生与疾病 Angiogenesis and disease;主要内容;第一节 概述 ;第二节 血管新生的方式与分期;;二.血管新生的分期;;3．成熟分化期 包括血管管腔形成，内皮细胞分化，血管结构的修整、改建，毛细血管网可根据组织需要进一步增生变密或退化变疏。;;第三节 血管新生的调控;一.血管新生诱导因子 ;(一).血管内皮细胞生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF); 2.VEGF结构、基因型分类、受体;VEGF基因mRNA的不同拼接方式;翻译产生VEGF121、VEGFl45、 VEGF148、 VEGF162、 VEGF165、 VEGF183、 VEGF189、 VEGF206 8种蛋白质。 VEGF121和VEGF165是可溶性蛋白质，可促进血管内皮细胞有丝分裂并可增加内皮细胞通透性，而VEGF189和VEGF206是与胞外基质紧密结合的不溶性蛋白质。 ;（3）VEGF受体;;（4）VEGF作用及机制;AngII ;NO与VEGF的双相调节：;;在缺血的心肌组织中VEGF表达明显增加 ;;(二)成纤维细胞生长因子(Fibroblast growth factor,FGF) ;;;;(三)促血管生成素(angiopoietin，Ang)与血管生成素(angiogenin) ;多种炎症介质兼具有直接和间接促血管生成作用，如TNF、PGE1、PGE2、IL-1、IL-6、Il-8和NO等； TGF 、PDGF也是重要的血管新生促进因子，具有部分直接作用； 成年机体中，诱发血管新生的刺激因子通常来自内皮细胞邻近的组织。多种细胞能够合成、分泌这些因子，单核-吞噬细胞是其重要的来源。 ;;;二、血管新生抑制因子;;（一）血管新生抑制素(angiostatin); 是胶原XVIII在某些酶的作用下裂解生成（胶原XVIII的C端片段），与细胞表面肝素硫酸盐蛋白多糖结合，通过与bFGF的竞争，干扰有丝分裂的生长因子信号，从而达到抑制细胞增殖的作用。 ;（三）组织金属蛋白酶抑制剂(tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMPS);2.作用: （1）在体内是内源性血管新生抑制物，能够阻断血管生长因子诱导的毛细血管内皮细胞的增殖、迁移和管腔的形成，同时能加强平滑肌细胞对PDGF所引起的增殖和迁移反应。 （2）TSP-1与内皮细胞特别是微血管内皮细胞黏附，是调节血管新生和血栓形成的中心环节。 （3）TSP-1还能调控内皮细胞表型，调节血管新生。 (4) P53能够促进TSP-1表达。 ;作用途径:;第三节 血管新生与疾病的发生和防治;一.血管新生过度疾病的发生和防治：肿瘤;;(一）肿瘤血管新生的特点: 新生肿瘤血管结构不规则，生长方式各不相同 肿瘤新生血管与正常毛细血管在生长过程和分布上是不同的 肿瘤新生血管只有一层内皮细胞，无平滑肌和神经末梢。而且，肿瘤新生血管内皮细胞与正常内皮细胞在结构上也有所不同 肿瘤血管的生长与肿瘤的种类和恶性程度有着密切的关系 ;（二）肿瘤血管新生的过程:;1.血管生长形成期： 肿瘤组织启动促进血管形成的遗传信息进行表达。血管生成表型形成以后，肿瘤组织通过调节促进与抑制血管新生的物质的含量，诱导新生血管的生成。 ;;3．内皮细胞迁移期： 此期基底膜在发生形态学变化的同时，在血管生长因子作用方向上，内皮细胞发生趋化性生长、迁移，或一个细胞从母血管壁相邻的周围组织长出，或多个细胞同时平行长出。长出的细胞形成突起，尖端由细胞间连接相结合，突起的中央内皮细胞分裂增殖。周细胞环绕内皮细胞的增生、迁移，它发生在内皮细胞索形成之后，且周细胞的出现可抑制内皮细胞的分裂迁移。;4．管腔形成期： 在此期内母血管内皮细胞增生形成的细胞索向肿瘤组织长入的过程中，内皮细胞间逐渐形成裂隙样腔隙，同时内皮细胞发生形态的改变，被拉长成管状。这些腔隙与母血管的腔隙相连，顶端边界开始由细胞间连接封闭，此后互相连接并形成毛细血管襻，并在内皮细胞和周细胞的外围出现基底膜，从而新生血管形成。 ;①VEGF特异性地作用于血管内皮细胞，发挥促分裂、趋化作用； ② VEGF增加血管通透性，使管内纤维蛋白原等血浆蛋白外渗，纤维蛋白原与管外的纤维连接蛋白等多种成分凝结形成交叉的纤维蛋白凝胶体; ③ VEGF诱导血管内皮细胞产生的间质胶原酶、纤溶酶原激活物，不仅满足血管新生对基质降解的要求，而且也有助于瘤细胞从肿瘤组织的脱落。 ; (四)抗肿瘤血管新生治疗;以基质降解酶为靶标的药物:;以血管生成因子为靶标的药物:;;以肿瘤血管为靶标的药物:;