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IR及二甲双胍治疗PCOS的分子机制 肖宇 2010.4 简介 IR的分子机制 发生机制 激素 甾体激素生成途径 GC增生、凋亡 内膜 代谢综合征 二甲双胍治疗 AMPK途径 甾体激素生成 GC增生、凋亡 内膜 IR与PCOS——甾体激素生成（1） IR与PCOS——甾体激素生成（2） StAR: steroidogenic acute regulatory protein MAPK: mitogen-activated protein kinase 3βHSD: 3-β-hydroxysteroid dehydrogenase 途径1 LH LH-R MAPK3/1 ? StAR P Chol TC GC FSH FSH-R MAPK3/1 3βHSD P Chol MAPK3/1 3βHSD IR与PCOS——甾体激素生成（3） CYP: cytochrome P450 family 途径2 LH LH-R CYP11A1 P Chol TC GC FSH FSH-R Aromatase (CYP19A1) P Chol CYP11A1 T E IR与PCOS——甾体激素生成（4） 17α羟化酶 CYP17 17,20裂解酶 CYP17 P450C (CYP) 甾体激素合成示意图 IR与PCOS——颗粒细胞增殖与凋亡 ？ FasR 死亡配体 （FasL，TNF-α） FADD Caspase 8 Caspase 3 细胞凋亡 2.凋亡受体介导的凋亡途径 1.线粒体介导的凋亡途径 基因调节 Bax Mt Cytochrome C Caspase 9 细胞 增殖 CNND2 CNNE CyclD2, CyclE GC IAPs Bal-2 Das M, et al. J Clin Endocrinol Metab,2008 IR与PCOS——内膜 IR INS PCOS INS-R IGF-R 子宫内膜基底层 +上皮细胞 IGFBP-1 ER E IGFs 正反馈 子宫内膜细胞凋亡 Bcl-2/ Bax 无P保护 子宫内膜增生 子宫内膜癌 A↑,T↑ AR↑ 内膜容受性 标志物 子宫内膜 容受性 次要？ 主要？ 羟甲基戊二酰辅酶A 丙二酰辅酶A脱羧酶 乙酰辅酶A羧化酶 脂肪酸酰基辅酶A 甘油-3-磷酸酰基转移酶 Metformin 二甲双胍与脂代谢 肝脏 胆固醇↓ 脂肪酸↓ 甘油三酯↓ 氨基酸代谢 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 真核延伸因子2激酶 二甲双胍与氨基酸代谢 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 真核延伸因子2激酶 肝脏 蛋白质↓ Metformin 糖异生 胰高血糖素 磷酸烯醇丙酮酸羧激酶 葡萄糖-6-磷酸酶 二甲双胍与糖异生 肝脏 血糖↓ AMPK对血糖的稳定作用 1-4 对所有AMPK激动剂（二甲双胍、噻唑烷二酮、AICAR）通用 5应视具体情况 AMPK