水杨酸类在水杨酸结构中.PPTVIP

一.非选择性的非甾体类抗炎药分类以及代表药 1. 水杨酸类—阿司匹林 2. 吡咯酮类—保泰松 3. 芬那酸类—甲芬那酸 4. 芳基烷酸类—布洛芬，双氯芬酸钠，吲哚美辛 5. 1,2苯并噻嗪类—吡罗昔康 植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在15世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。1838年，人们从植物中提取得到水杨酸，1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。1875年Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。 在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，也是引起胃肠道刺激的主要官能团，降低羧酸的酸性，例如，制成水杨酰胺（Salicylamide）,也保留镇痛作用，且对胃肠道几乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失。将二分子水杨酸进行分子间酯化，得到双水杨酸酯（Salsalate）,口服后在胃中不分解，而在肠道的碱性条件下逐渐分解成两分子水杨酸，因而几乎无胃肠道的副作用。为了减小阿司匹林的副作用，采用前药原理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到贝诺酯（Benonilate，扑炎痛，又名苯乐来），口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药物，共同发挥解热镇痛作用，这种前药又称为协同前药（Mutual Prodrug）。贝诺酯的副作用较小，适合老人和儿童使用。 吡唑酮-3,5的代表药： * 非甾体类抗炎药 水杨酸类 水杨酸类 双水杨酸酯 贝诺酯 二氟尼柳 在水杨酸的5-位引入芳香环，可以增加其抗炎活性，例如，引入二氟苯基得到二氟尼柳（Diflunisal）,其抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强4倍，体内的维持时间长达8～12h，胃肠道的刺激性小，可用于关节炎，手术后或癌症引发的疼痛的治疗。 水杨酸类 保泰松 羟布宗 γ-酮基保泰松 1949年发现保泰松，抗炎作用强，镇痛作用弱，具有促尿酸排泄作用，对胃肠道刺激大，长期用药对肝、肾、心脏都有不良影响。1961年发现它的代谢产物羟布宗又称羟基保泰松，是保泰松在体内的活性代谢物。同样具有抗炎抗风湿作用，毒性小。另一代谢产物γ-酮基保泰松也具有较强的消炎镇痛作用和促尿酸排泄作用。 吡唑酮类 一般认为该类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密 切关系。羟布宗的pKa为4.5，保泰松为4.4。 3,5-吡唑二酮类化合物3,5-位的二羰基增强了４-位 氢的酸性，这归因于该类化合物中存在下列共振式： 吡唑酮类 构效关系研究表明：Ar环上的2，3，6位上有取代基的化合物具有较好的活性，其中以2，3位取代的活性较高。由于邻位取代基R1的存在，使N-芳核离开邻氨基苯甲酸的平面。因此，该类药物两个疏水性芳核具有非共平面的排列,抗炎活性更高。邻氨基苯甲酸中的N原子若以其电子等排体O、S或CH2置换时则活性降低。苯甲酸也可置换成3-吡啶甲酸（烟酸），这类药物的通用名的词干中用一个“尼”字。 N-芳基邻氨基苯甲酸类 甲芬那酸,1947年在美国 上市的第一个该类药物。 Ar 甲氯芬那酸 氯芬那酸 我国研制，解热镇痛抗炎，长期使用对心肝血肾无明显影响。 氟芬那酸 抗炎强于阿司匹林、保泰松，镇痛作用差、副作用轻。 甲芬那酸抗炎作用氯酚那酸，但前者镇痛较强。 X CH CH CH CH N-芳基邻氨基苯甲酸类 *