药物分子设计PPT.ppt

药物分子设计 (Molecular drug design);为什么成功率这么低？;2、判断疗效所需的时间长，同时对毒性和安全性也要求长时间的试验观察。;Molecular drug design;研究与开发新药的化学过程： 1、先导化合物的发现(1ead discovery) 2、先导化合物的优化(lead optimization);紫杉醇;1971年：通过X-射线分析活性成分: 一种四环二萜类化合物，取名taxol;红豆杉 ( Taxus );;;高含量紫杉醇的红豆杉适宜的生态环境：;紫杉醇分子中含有6-8-6-4环系，含氧四元环对维持活性有重要作用，是个必需的药效团。;Docetaxel(多西他赛);微管蛋白稳定剂不只限于来自植物的紫杉醇，从微生物和海洋生物中分离的E1euherobin，Epothelones, Discodermolide等化合物的作用靶点也是促进微管蛋白聚合，并使其稳定化，抑制有丝分裂。;Epothelones;毒副作用;2、水溶性高分子支载的紫杉醇前药;什么是组合化学？;分子生物学和基因重组技术不仅能够发现和鉴别新的靶点，而且可制备大量纯净的酶或受体蛋白，用离体方法快速筛选和评价化合物活性，特别是用机器人和自动化方法在短时间内评价众多化合物的活性，即高通量筛选。高通量筛选节省了试验样品和生物学材料，而且缩短了研制周期。;组合化学的原理：起源于固相多肽合成;;3、以生物化学为基础发现先导化合物;对受体的选择性提高;例2：血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂;Lamifiban（拉米非班）：罗氏公司开发出新的抗血栓药物;4、基于药物代谢发现先导化合物;例如：解热镇痛药对乙酰氨基酚;例如：抗抑郁药的代谢活化;推测：其它抗抑郁药的侧链和胺基N-去甲基化,是否也活化？;5、幸运发现先导化合物;例3：顺铂Cisplastin的发现;例4：联苯双酯;二、先导化合物的优化;剖裂(dissection)：分子裁剪，简化复杂结构。;从古柯植物中分离的可卡因是含托品烷的苯甲酸酯，经剖裂简化得到优卡因和普鲁卡因等合成的局部麻醉药。;拼合(association);例如：用乙二醇将水杨酸酯化，生成水杨酰乙二醇酯;分子重复也是一种拼合;冠脉扩张药戊四硝酯;;应当强调指出，用拼合方法设计新药比常规的设计方法困难更大，因而成功率较低。;局部修饰(local manipulation);1、同系物变换;0;0;0;Inversion;Inversion;2、开环或关???;;3、引入烯键;在分子链中插入乙烯基，因其“导电子性”，电荷的分布未发生重要变化。;插烯法则可以扩展到其他不饱和体系或芳香共轭体系。例如插入乙炔基、亚胺基、苯基、芳杂环基等。;作用相似，时间缩短;都是生甜物质，即甜精;4、大基团的引入、去除或置换;;在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位;将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用;引入极性或离子性基团，可限制药物分布;5、改变基团的电性;诱导效应（+I/-I）;共轭效应（+R/-R）;6、生物电子等排;3. Trivalent atoms and groups a. -CH= -N= b. -P= -As= 4. Tetravalent atoms a. C Si b. =C= =N+= =P+= 5. Ring equivalents a. -CH=CH- -S- b. -CH= -N= c. -O- -S- -CH2- -NH-;生物电子等排体（非经典的电子等排体）：;nonclassical isosteres;5. Carboxylic acid group 6. Thiourea 7. Spacer group ;8. Catechol 9. Pyridine 10. Hydrogen