启动会中对临床试验的设计应重点讨论的问题.ppt

启动会中对临床试验设计应重点讨论的问题 南京中医药大学附属医院 临床药理科 熊宁宁 * 临床试验设计 医学设计 统计设计 伦理设计 试验管理设计 临床试验设计 · 医学设计 重点讨论 研究背景 目标干预病、证 效应指标 给药方案 影响因素 医学设计 · 研究背景（干预措施） 处方 处方组成，中药制剂日服用量相当于生药量 有效成分及其含量，质控指标及其含量 药效指标与效应强度 剂量-效应关系：与对照药相比的等效剂量、有效剂量。有效剂量折算成人用剂量 效应与疗程的关系：起效时间，产生最大效应时间 毒性指标与安全剂量 临床应用经验与文献资料 适应病证，效应指标，剂量，疗程，不良反应，对照药 可信度评价：随机、盲法、对照、病例数 同类药物的效应指标与效应强度，剂量与疗程 医学设计 · 目标干预病、证 纳入标准 疾病诊断标准：亚型，病期，病情轻重程度 适应证侯辨证标准 排除标准 疾病：非目标干预疾病，或易产生毒性反应的人群 不适应证侯：与适应证侯病理属性相反的证侯 医学设计 · 效应指标 疗效指标的采集 主要效应指标 次要效应指标 观察时点 疗效指标的测量 效应指标量化分级标准 预期不良反应指标 试验数据采集记录文件（表格）的设计 医学设计 · 给药方案 剂量与疗程 试验药物剂量的选择 对照药物剂量的选择 疗程的规定 中药：尽可能提供有效成分或指标成分的药代动力学资料 合并用药的规定 从试验的科学性与安全性角度考虑 允许合并用药的规定（指征，具体药物及其剂量与疗程） 禁止的合并用药 医学设计 · 影响因素（干预效应评价的影响因素） 选择偏倚（selection bias） 诊断与鉴别诊断指标 疾病的合并症或并发症 测量偏倚（measurement bias） 指标的敏感性与特异性 指标的测量方法，以及测量一致性的质控措施 盲法；数据采集文件；记录及时性；仪器与试剂 混杂偏倚（confounding bias） 混杂：是指研究的危险因子与其他危险因子对干预-效应的因果联系程度被混淆在一起了 确定混杂因素（如年龄，性别等）；随机组间均衡 分层（CMH ?2）或协方差（Weighted Least Squares, WLS； General Linear Models Procedure, GLM ）分析 医学设计 · 影响因素的举例 影响疾病（痛风）预后的因素 从医学专业角度分析可能影响痛风预后的非试验因素 诱发因素在治疗期间的情况：过度劳累、受冷、关节损伤 病情程度 肾功能状态 伴随疾病：肥胖，2型糖尿病，高脂血症，高血压病，动脉硬化，冠心病 饮食：低嘌呤饮食；大量饮水；碱化尿液 合并使用止痛药物 针对这些因素，设计相应的观察指标，详细记录，评价分析 影响（痛风）试验结果的因素 痛风的自然缓解率：痛风发作持续数天至数周可自然缓解 药物的安慰剂效应：疼痛极易受药物的暗示影响 临床试验设计 · 统计设计 重点讨论 试验设计的类型 随机化分组方法 设盲的水平 对照选择 统计设计 · 设计类型、随机、盲法、对照 试验设计的类型 优效、等效、非劣效性检验。探索性试验 随机化分组方法 分层随机 中心、疾病亚型分层。事先确定中心数及中心病例数 进度不一的问题 中心随机 招募入组困难的病种；进度不受拖延，且可随时增加中心数 关键技术：申请随机号的便利性；试验药物的管理 设盲的水平 双盲试验。“双模拟”技术。第3方盲态评价技术 对照选择 安慰剂或空白对照。阳性对照药物的选择 临床试验设计 · 伦理设计 重点讨论 风险与受益的分析 知情告知 伦理审查的约定 伦理设计 · 风险的分析 风险的分析 区别试验风险与治疗风险 分析试验风险易感人群 分析常规治疗与安慰剂治疗结果的差别 评估基础疾病可能造成的风险和并发症 考虑潜在的不利结果能否被充分发现、预防和治疗 伦理设计 · 风险最小化设计 风险最小化设计 病例选择：排除对试验风险更敏感或更易受伤害的个体或群体 合并用药：安慰剂对照允许在无法忍受的症状发生时改用阳性治疗；根据已知的毒理试验结果或不良反应，制定合并用药的规定 不平衡的随机：（如受试药与安慰剂的比例为2:1）能够降低风险加强安全性，并能使试验对受试者和/或研究者更具吸引力 盲法：在试验过程中，受试者的病症可能会恶化，试验治疗可能产生不良反应，也可能罹患新的、与试验无关的疾病。建立紧急破盲机制，以便向经历这种困境的受试者提供适当的治疗 提前终止试验标准：在试验开始时，建立提前终止试验的标准 叠加设计（add-on design）：当研究性治疗的作用机理与标准治疗不同时，可采用叠加设计，在标准治疗基础上，加上试验治疗和安慰剂。问题是可能降低试验的敏感性。 伦理设计 · 知情同意原则 知情同意的原则 完全告知，充分理解，自主选择 完全告知的原