钙通道阻滞剂的临床应用.docVIP

精品论文 参考文献 钙通道阻滞剂的临床应用 莒南县人民医院 心内科 　　 　　 　　钙通道阻滞剂剂（CCB）亦称钙拮抗剂、钙内流阻滞剂，它可以选择性地阻滞钙离子经钙通道进入细胞内，从而降低细胞内钙离子浓度。引起各组织系统的平滑肌松弛，减轻各器官系统中因缺血造成的细胞毒性作用，目前已被广泛地用于治疗心绞痛、高血压、心律失常等心血管疾病。上个世纪60年代中期，Fleckenstein及其同事在研究冠状动脉扩张剂过程中，发现了新的化合物维拉帕米，该药在添加Ca2+了后，其药理作用可以消失，故命名为CCB。最初研发的CCB多为短效制剂，半衰期短，起效快、作用时间短、血管选择性较差，可以引起血压的大幅度波动。为了延长CCB的作用时间，药学界开发了缓释片、控释片以及其它长半衰期的长效制剂。目前用于高血压治疗的CCB多推荐长效制剂，因其服用方便、作用持续24小时，对血压的波动性小，不良反应低，例如氨氯地平、非洛地平、硝苯地平控释片、拉西地平等。 　　细胞内的Ca2+是重要的细胞内弟2信使，参与神经递质释放、肌肉收缩、腺体分泌、血小板激活等。CCB对心血管的重要作用是负性肌力、负性频率、负性传导及对血管平滑肌的舒张作用，对血小板聚集和释放也有一定的抑制作用，大剂量时还能抑制兴奋-分泌偶联过程而影响一些激素的分泌胰岛素、促肾上腺皮质激素等。CCB的分类方法有多种：1.根据药物的分子结构及作用于L型钙通道亚单位的不同，可以分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类；2.根据药物作用持续时间长短，可以分为短效与长效两类；3.根据CCB发展历史以及不同药物药代动力学、药效学特点，又可以分为第一、第二和第三代化合物。CCB由于其化学结构不同，对不同组织和器官有不同的选择作用[1]。CCB在化学结构上主要分4类：1.二氢吡啶类：常用的有氨氯地平、非洛地平、硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、尼索地平等。2.硫氮卓酮类：恬尔心等。3.异搏定类：异搏定等。4.氟桂嗪类：西比灵等。 　　既往CCB的临床应用曾有许多争议。本文就近几年的认识，介绍如下。 　　1.抗动脉粥样硬化 　　CCB的抗动脉粥样硬化的可能机制；1.改变血管平滑肌细胞钙离子跨膜转移，减少钙离子内流，促进内皮细胞一氧化氮的合成和效应，恢复和改善血管内皮功能；2.对血脂代谢的影响，调节血管内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞对脂蛋白的摄取，调节细胞胆固醇代谢，抑制胆固醇在斑块中的沉积，减少动脉粥样硬化的形成；3.抑制生长因子促血管平滑肌细胞增生作用；4.抗炎作用，减慢单核细胞浸润，减少单核细胞在内皮的粘附；5.抑制血小板聚集；6.延缓动脉内膜中层增厚进展。在对兔、大鼠、猴的实验中，CCB有良好的抗动脉粥样硬化作用，对血糖、血脂无不良影响。ESC/ESH指出CCB具有特殊的抗颈动脉硬化的效果，这个结论是通过许多临床实验所证实。PREVENT研究结果显示，氨氯地平在治疗36个月后，明显使颈动脉内膜中层厚度逆转0.08mm，而安慰剂组则使颈动脉内膜中层厚度进展。INSIGHT的国际研究中也发现，硝苯地平控释片与利尿剂在高血压的4年治疗中均能使血压同等达标，硝苯地平控释片可以逆转颈动脉中层厚度，而利尿剂则相反。其结论提示CCB除有降血压作用外，还有器官保护作用[2]。 　　2.治疗心肌缺血和心绞痛 　　急性心肌缺血可导致代谢紊乱，包括ATP耗竭，细胞外钾离子积聚及细胞内钠离子积聚而失去了细胞内对钙离子隔绝的正常机制，细胞内钙离子浓度增高，厌氧代谢变成需氧代谢，糖原储存被耗竭，伴随酸中毒和线粒体分裂。如继续缺血，则使肌纤维膜退化，水和电解质进入细胞内，尤其是细胞外钙进入到细胞内，使以较高的游离钙离子浓度更高，激活各种蛋白酶和磷脂酶。结果使脂质氧化产生恶性循环，再灌注则可能引起更严重的后果。CCB可降低缺血的心肌细胞内钙离子的浓度，因而对心肌缺血和心绞痛是有益的，对无Q波心肌梗死恬尔心可预防再梗死的发生。 　　3.充血性心力衰竭 　　CCB应用于充血性心力衰竭时必须慎重，因为第1代CCB所引起的反射性心动过速作用可能超过它扩张冠状动脉和降低后负荷的作用。目前仅限于下列范围：1.劳累性心绞痛使用硝酸盐治疗的辅助用药；2.高血压使用利尿剂和转换酶抑制剂无效者。 　　CCB与洋地黄合用时需监测洋地黄浓度，以防止洋地黄中毒，异搏定治疗缺血性心肌病时，可通过减慢心率、缓解劳累性心绞痛及呼吸困难的氧供需失调，使左心室肥厚消退。 　　4.在高血压糖尿病及肾病中的作用 　　二氢吡啶类CCB可选择性地作用于入球小动脉，而有扩血管作用，但出小球动脉细胞缺乏钙通道，故较少或不影响出球小动脉紧张性，降低肾血管阻力，明显增加肾脏血流量，使肾小球过滤率增加，肌酐清除率改善。恬尔心、异搏定对入球和出球小动脉都有影响。 　　CCB可辅助治疗肾损伤还有以下机制：1