化学药物仿制药研.ppt

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化学药物仿制药研

化学药物仿制药研究的基本原则-1;主题内容:;仿制药研究与评价的总体思路;一、仿制药定义的变迁与思考 已有国家标准药品 仿制药 仿标准 仿品种 仿原研厂产品 为什么? ;国内在研究中存在的主要问题;二、法规的新要求;4、对比研究;5、工艺验证;三、研究的基本原则与理念;2、一致性原则;确证方法:药学和/或医学 △ 原料药、均一的注射剂:药学方法 △固体制剂、部分贴剂:药学和医学方法(生物等效性) △生化药、特殊剂型:药学和医学方法(临床研究);四、研究的薄弱环节;五、评价的总体考虑;结构一致性的评价;质量一致性的评价;制备工艺的评价;原料药制备工艺与结构确证研究;需要关注的几个问题;工艺选择;起始原料、试剂的选择;如不能满足上述要求…… 详细说明制备工艺和质控方法 根据制备工艺制定内控标准 固定制备工艺和商业来源 内控标准 名称、化学结构、理化性质、含量 鉴别 有关物质——包括立体异构体 —比旋度指标的局限性(比旋度对于一个手性中心参考价值比较大);详细、翔实的制备工艺资料;工艺流程图;生产过程描述 所有反应物的化学名称、结构式和用量 各步骤所用的溶剂、试剂、催化剂和其他助剂 主要反应设备(关键设备的构造和材质) 关键工序和操作的详细说明 过程控制方法和控制参数(监测项目、参数范围或接受标准) 各步反应或操作的产率 批量规模及用途 ……;过程控制方法 生产工艺的可调节参数(温度、压力、pH、搅拌速度) 环境控制(温度、湿度、清洁级别等) 反应进程监测(如反应物消耗和产物生产的浓度监测) 关键中间体的检验;杂质分析 工艺杂质引入途径 起始原料引入的杂质 异构体、副反应产物 溶剂、试剂、中间体的残留 痕迹量催化剂 无机杂质 起始原料引入的杂质 起始原料本身或杂质 合成路线越短,引入杂质的风险越大;二、结构确证研究;结构确证的研究内容 分子组成——分子式 结合方式——连接顺序 分子结构 空间结构——构型构象 物理形态 ——晶型 ——粒度 固态特征 ——溶剂化物 ……; 常用研究方法 元素分析 红外吸收光谱(IR) 可见-紫外吸收光谱(UV-VIS) 核磁共振谱(NMR) 质谱(MS) 热分析 X-射线衍射;仿制原料药结构确证;有对照品化合物结构确证 对照品的来源: 上市的原料药 上市制剂中提取得到的原料药 质量检验用对照品,如中检所的对照品 商品化的试剂等;对照品的使用: 骨架结构、构型:各种来源、可以精制 晶型、结晶水/溶剂:未经处理的原料药 解析 提供测试样品和对照品在相同条件和同一仪器上测得的各项图谱和数据,若两者图谱和数据一致,并对重要的波谱讯号和测试数据进行了正确解析,即可得出两者结构一致的结论;有文献数据化合物的结构确证;参考文献的使用 能提供化合物结构的部分或全部信息 注意对参考文献出处的权威性、文献提供的图谱和数据的可靠性进行分析。 解析 应在文献资料相同的条件下进行测试,注意取得的数据、图谱与文献数据、图谱的一致性 并参考文献对所取得的数据和图谱信息进行正确、合理地解释或归属。;无对照品和文献数据的化合物;常见问题;小结;制剂处方与制备工艺的研究;相关技术要求;一、制剂处方工艺研究的基本思路;研究: 处方前研究 实验室规模 中试规模 大生产规模 处方前研究:对被仿制药的研究,对原料药、辅料的研究等 小试规模:通过外观、硬度、崩解时限、溶出曲线、有关物质等的初步研究确定基本的处方组成 中试或生产规模:确定最终的处方、工艺参数,连续生产出符合标准的产品。;验证 制备工艺研究就是对工艺参数的研究和优化,确定影响产品质量的关键工艺参数,通过确定工艺的耐用性研究,建立生产工艺操作范围,进而确定质量标准控制项目,并最终通过工艺的验证体现不同批次产品质量的重现性。工艺研究的目的就是为了保证产品的制备条件和参数的控制下,得到符合质量要求的产品。;处方工艺研究的风险评估: 认识风险的来源 原辅料的来源 原辅料质量不同 产品质量不同 处方组成不同 制备工艺不同 控制风险 对原辅料的来源与质量严格控制 按照指导原则的要求,对处方与工艺进行详细的研究和验证。;与对比被仿制产品进行质量对比研究,证明仿制产品的质量与被仿制产品的“等同”。 与被仿制药品进行临床研究(生物等效性、药代动力学比较或临床实验),验证被仿制药品与仿制药品在临床上的“等效”。;二、制剂处方工艺研究与验

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