张健-代谢与心衰 PPT.pptx

心衰时心脏的代谢特点 暨 代谢药物的临床应用阜外心血管病医院 心力衰竭监护病房张 健 心力衰竭的流行特点过去40年中，随着血压、血脂和多种危险因素的控制，冠心病治疗水平的提高，心血管病的患病率、AMI的死亡率显著下降然而，心血管病仍然是发达国家的首要死因，主要归因于心力衰竭的患病率和死亡率增加心力衰竭的流行病学表现出：患病率高致残致死率高医疗花费巨大心力衰竭的治疗进展和困惑洋地黄 200多年 改善症状利尿剂 半个多世纪 改善症状血管活性药物 40年 改善症状 ACEI、?-B和醛固酮受体抑制剂 拮抗过度兴奋的神经内分泌系统，改善症状；长期应用逆转重塑、提高生活质量、延长生命 然而，多数患者仍将走向终末期心衰，如何进一步提高和延缓病情发展？是否我们忽视了什么？ 没有什么比忽略显而易见的事物更让人恼火的,比如能量底物代谢,后者早应作为改善衰竭心脏心功能的潜在药物治疗靶点。血流动力学、冠脉血流以及心脏结构的复杂变化掩盖了这一显而易见的事实,即心脏是个高效的能量转换器ew things in life are more irritating than failing to recognize the obvious. A case in point is energy substrate metabolism as a potential target of pharmacological agents for improving function of the failing heart. The complexities of hemodynamics, coronary flow, and cardiac structure obscure the simple fact that the heart is an efficient converter of energy. FCirculation. 2004;110:894-896— Heinrich Taegtmeyer 教授被忽视的“能量饥饿”左室重构能耗增加心肌牵拉适应不良性肥厚生长因子细胞外基质变性ATP合成减少进行性扩张凋亡Braunwald心脏病学第八版能量饥饿坏死Braunwald’s Heart Disease, 8th edition, P558生命周期中的心脏代谢在子宫内，胎儿心脏依赖于碳水化合物作为底物产生ATP (Fisher 1984)随着心脏的成熟，循环脂肪酸成为主要的产生能量的底物(Lopaschuk et al. 1994)在饥饿或糖尿病时，心脏的产能则更加依赖脂肪酸 (Belke et al.2000, Mazumder et al. 2004)缺氧或衰竭的心脏则主要依赖于碳水化合物，特别是葡萄糖 (Allard et al. 1997, Barger et al.1999, Tian 2003)心脏代谢中不仅能利用葡萄糖和脂肪酸作为底物，它还能够利用酮、乳酸和内源性物质(如：糖原和甘油三酯)作为底物心脏能量代谢 底物-ATP网衰竭心肌的代谢重塑-1概念：指心力衰竭时，心肌糖类、脂肪代谢紊乱，引起心脏能量代谢途径改变，导致细胞结构和功能异常的现象心脏底物利用的转变 衰竭心肌利用葡萄糖产生ATP的比例相对增加，脂肪酸氧化代谢比例下降，呈现出胚胎能量代谢的特点可能与成年型基因葡萄糖转运子-4(GLUT-4)转录下调有关心衰时CPT-1的表达下调，活性下降，病变心肌利用脂肪酸氧化的机能下降衰竭心肌的代谢重塑-2线粒体功能障碍：心力衰竭时，心肌亚细胞结构的重塑，线粒体功能障碍，可能由于RAAS、NS系统持续过度激活，氧化应激增强等因素导致衰竭心肌中线粒体最大耗氧率显著降低，ATP酶活性降低约20%-30%，ATP产生和储备减少，利用障碍ROS增加，加重了线粒体的功能障碍，氧自由基增加诱发了心肌细胞凋亡ROS激活MMP，进一步导致心肌细胞肥大、凋亡和间质纤维化衰竭心肌的代谢重塑-3心肌高能磷酸盐的改变 研究表明，衰竭心肌中肌酸转运体功能下调，导致心肌组织中总计算和磷酸肌酸下降，高能磷酸化合物减少缺血性心肌的代谢改变中重度缺血导致心肌的糖氧化磷酸化抑制，脂肪酸氧化增强，游离脂肪酸堆积、细胞内中毒迅速短期缺血导致线粒体缺氧，细胞内酸中毒，高能磷酸化合物降解，慢性长期缺氧细胞内酸中毒加重，乳酸、ATP、肌酸磷酸下降，线粒体功能抑制，导致细胞死亡 心力衰竭是一种慢性代谢病？底物利用障碍、能量物质缺乏将促进心肌重塑，促进慢性心衰的进展心力衰竭治疗的新靶点拮抗神经内分泌的治疗 ACEI可以通过改善衰竭心脏的线粒体中脂肪酸的?氧化，极高直至产生的能量?-B可以降低循环中的FFA，促进葡萄糖的摄取和利用促进葡萄糖的代谢 曲美