药物制剂的稳定性ppt课件.ppt

2003-09-02 药剂学-第十二章 药剂学 第十二章药物制剂的稳定性 刘 利 萍 绍兴文理学院药学系 本 章 要 求 熟悉 制剂中药物水解与氧化反应与药物结构的关系。 第一节 概述 一.概述 二.化学动力学原理 三.药物稳定性的预测—经典恒温法 四.药物化学降解的主要途径 第一节 概述 任务： 制备和贮存期间的质量变化和影响因素； 增加药物制剂稳定性的各种措施； 剂型设计，预测制剂有效期的方法等。 二.化学动力学原理(复习) 研究药物化学稳定性中： 降解机理； 降解速度的影响因素； 防止/延缓药物降解的措施与方法； 药物制剂有效期的预测及稳定性评价。 温度对药物降解的影响 三.经典恒温法及实验设计 以一级反应为例 原理： 四.药物化学降解的主要途径 1.水解反应：酯类、酰胺类（内酯、内酰胺） 2.氧化反应：酚类，烯醇类 3.其它：异构化，聚合，脱羧等 1.水解反应—酯类、酰胺类、苷类 盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸 酯类水解产生酸性物质，灭菌后pH下降 可用一级或伪一级反应处理。 酰胺类（包括内酰胺） 氯霉素 青霉素类 巴比妥类 其他药物—苷类、维生素B、安定 2.氧化反应—光、氧、金属离子的影响 酚类：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、水杨酸钠 烯醇类：维生素C 芳胺类：磺胺嘧啶钠 吡唑酮类：氨基比林、安乃近 噻嗪类：盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪 含不饱和碳链的药物：油脂、VA、VB、挥发油 3.其它—异构化、聚合、脱羧 第二节 影响药物制剂稳定性的 因素和稳定化方法 一.处方因素：pH与广义的酸碱、溶剂、离子强度、辅料等。 二.外界因素：温度、光线、空气、湿度、金属离子、包装材料等。 三.药物制剂稳定化的其他方法 四.固体药物制剂稳定性的特点 一.处方因素 专属酸碱催化水解：药物受H+或OH-催化水解。 pH低时: pH高时： pH对药物氧化的影响：吗啡在pH＜4时稳定，在5.5-7.0范围内氧化加速；肾上腺素的氧化变色速度随pH值的增大而显著增加。 2.广义酸碱催化的影响 Bronsted-Lowry酸碱理论 药物可被广义的酸碱催化水解 考察方法：pH相同、不同浓度的缓冲液。 解决方法：用尽量低浓度的缓冲液。 3.溶剂的影响 溶剂的介电常数（?）不同，k不同 k:水解速度常数 ?:介电常数 k?：溶剂的?为?时的水解速度常数 ZA、ZB：药物或催化离子所带电荷（+、-） 如：OH-可催化苯巴比妥阴离子 解决方法：选择极性适当的溶剂 4. 离子强度(?) k:药物降解速度常数 k0: ?=0时的k ZA、ZB：药物或催化离子所带电荷（+、-） ?：离子强度 5.表面活性剂的影响 苯佐卡因易受碱催化水解 在5%SDS溶液中，t1/2 （ 30?C）=1150min 无SDS时，64min. 表面活性剂也可使某些药物分解速度加快 如Tween80使VD稳定性下降。 6.辅料 钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响 硬脂酸钙（镁）+ 乙酰水杨酸 → 乙酰水杨酸钙（镁） → pH↑ →乙酰水杨酸分解 ? 二.外界因素 温度、光线、氧、金属离子、湿度、水分、包装材料； 温度对水解、氧化均有影响； 光线、氧、金属离子主要影响氧化； 湿度、水分主要影响固体药物； 包装材料对各种产品都可能有影响。 1.温度 温度?，反应速度? ?T=10℃，反应速度加快2--4倍 Arrhenius 公式： 2.光线 波长越短，能量越大，紫外线。 药物分子中有酚类和双键 如硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素等 解决方法:操作避光、特殊包装等。 3.空气 解决方法：1）排除氧气 溶液中：煮沸（100℃水中不含氧气）， 惰性气体CO2、N2饱和溶液。 容器中：充惰性气体；抽真空。 2）加入抗氧剂 4.金属离子 作用：微量金属离子对氧化、水解有明显催化作用 来源：溶剂、原辅料、容器、用具 解决方法：控制溶剂、原辅料质量，不用金属容器、用具；加EDTA等 5.湿度与水分 作用：微量水可加速药物的水解、氧化 来源：原辅料、空气、容器、用具 临界相对湿度（CRH） 解决方法：控制生产环境的湿度、控制制剂的含水量、采用防潮包装、加入吸湿剂等 6.包装材料 意义:长期接触，影响大 种类：玻璃、塑料(透湿、透气、吸附性)、橡胶、金属 要求：水气透过性、透光性、化学惰性、毒性 解决方法：选择适当的包材、装样试验 三.药物制剂稳定性的其它方法 改进剂型及生产工艺 制成固