生物制剂在类风湿关节炎治疗中的应用.docVIP

精品论文 参考文献 生物制剂在类风湿关节炎治疗中的应用 刘丽华 魏伟(通迅作者) （安徽医科大学临床药理研究所/抗炎免疫药物教育部重点实验室 安徽合肥 230032） 【摘要】 生物制剂在治疗类风湿关节炎（RA）时，可一定程度上缓解病情、阻止疾病的进展，是目前治疗RA的重要药物。现综合国内外相关文献，就近年生物制剂治疗类风湿关节炎的应用进展做一综述。 【关键词】 生物技术 类风湿关节炎 生物制剂 【中图分类号】R96 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）12-0008-02 生物制剂是一大类以多种方式抑制细胞活化、细胞因子功能和炎性基因转录的制剂，包括可溶性细胞因子受体、单克隆抗体和天然拮抗剂等[1]。近年来，用于治疗类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）的药物已从作用广泛的免疫调节剂转变为靶向RA发病机制的特定的细胞和细胞因子的生物制剂。针对不同的靶点，如T细胞、B细胞、细胞因子及其受体等的生物制剂已经有研究并被用于临床。由于靶向性明确，生物制剂与标准治疗方法相比，具有更高的特异性和良好的耐受性。目前,已经被美国食品药品监督局(FDA)批准使用治疗RA的生物制剂主要有TNF-alpha;拮抗剂(Infliximab、Adalimumab、Golimumab、Certolizumab和 Etanercept)，自抗CD20 B细胞消耗剂(Rituxan)、白细胞介素(IL)-1受体拮抗剂(Anakinra)，白介素-6受体拮抗剂(Tocilizumab，或Actemra)和T细胞选择性共刺激调节子(Abatacept)等。 1. 以B细胞为靶点的药物 抗B细胞的特异性生物制剂 Rituximab是一种针对B细胞特异性抗原CD20的人-鼠嵌合单克隆抗体，是第一个以B细胞为靶向目标治疗RA的药物。Rituximab能够延缓RA患者的骨质破坏；甲氨蝶呤与Rituximab的联合使用能够显著减轻类风湿因子血清阳性RA患者的症状和体征，且较为安全。Rituximab可能对难治性活动性RA有效，Rituximab的耐受性和安全性均较好。与TNF拮抗剂相比，使用Rituximab治疗时发生的机会感染、严重感染和肺结核的风险较低[2]。但有可能出现诸如严重的皮疹、致死性输注反应、肿瘤溶解综合征等并发症。 2.以T细胞为靶点的药物 RA患者T细胞的全身性异常是发病的一个重要的内在因素。其中特异性CD4+T细胞参与了RA免疫应答的诱导过程。Abatacept (CTLA4-Ig融合蛋白)是唯一一个批准用于临床以T细胞作为靶点的药物。CTLA4-Ig融合蛋白是共刺激性细胞膜分子CD28的抑制性配体，能够阻断T细胞的共刺激[3]。还能够通过阻断CD28与CD80／CD86之间的相互作用并诱导抗原递呈细胞产生吲哚胺2，3-双加氧酶，有效地抑制T细胞的激活[4]。临床实验表明，将Abatacep和MTX联合使用治疗比单独使用MTX具有更显著效果，且安全性好[5]。 3.以细胞因子为靶点的药物 3.1 人重组白介素(IL)-1受体拮抗剂Anakinra是一种非糖基化形式的重组人IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)。在RA中，IL-1是介导软骨炎性破坏和骨质侵蚀的关键性因子[12]。IL-1Ra能够以高亲和性与IL-1竞争性结合IL-1的I型受体(IL-1R1)，从而阻断IL-1介导的信号通路。因为RA患者滑膜和滑液中的IL-IRa水平不足以竞争性中和局部升高的IL-1的量，所以，使用人重组IL-Ira是可能恢复IL-1微妙平衡的措施。动物及临床实验结果表明，人重组IL-1Ra能够对常规药物效果不好的顽固性RA具有明显疗效。 3.2 白介素-6受体拮抗剂 Tocilizumab是首个人源化抗人IL-6受体的单克隆抗体。IL-6是由滑膜淋巴细胞和单核细胞分泌的，能够促进嗜中性粒细胞附着到成纤维细胞上，从而促进白细胞募集而导致炎症。RA患者的IL-6和IL-6受体表达水平上升，而可溶性受体(sIL-6R) 和膜结合受体(mIL-6R)介导IL-6的信号转导[7]。Tocilizumab与膜结合受体和可溶性受体竞争，能够有效地阻断IL-6的细胞内信号传导。临床试验表明，包括MTX或者TNF拮抗剂效果不理想在内的许多RA患者，应用Tocilizumab治疗有效。Tocilizumab和MTX联合使用能够有效治疗抗TNF疗效不佳的患者。对以前未使用过Tocilizumab和M