泮托拉唑钠异构体的拆分研究.pptVIP

* 。 * 。 * * * 大学生实践创新训练计划项目 泮托拉唑钠对映异构体的拆分研究 * * 泮托拉唑钠对映异构体的拆分研究 * * 立项背景 美国食品和药物管理局（FDA）要求今后凡是新的光学活性药物都必须把光学异构体分离出来。 泮托拉唑钠是一种选择性的长效质子泵抑制剂，内含手性硫原子, 存在一对映异构体，临床以消旋体给药。左旋泮托拉唑钠具有比消旋体更强的药理作用。 * * 实施原理及方案 * * 手性高效液相色谱法 手性高效液相 手性流动相 添加剂法 手性固定相法 * * 手性毛细管电泳 * * 分子印迹手性毛细管整体柱 分子印迹技术是模拟自然界所存在的分子识别作用,如酶与底物、 抗体与抗原等,以目标分子为模板合成具有转移识别性的聚合物的方法。 * * 分子印迹手性毛细管整体柱 预定性，即它可以根据不同的目的制备不同的MIPs，以满足各种不同的需要。 识别性，可专一地识别印迹分子。 实用性，即高度的稳定性和长的使用寿命。 * * 计算机分子模拟 揭示聚合物识别机理 印迹体系进行优化 * * 创新性分析 创新性 解决途径 实施方案 * * 解决途径的创新 手性固定相法 手性流动相添加剂法 手性毛细管电泳 分子印迹整体柱 计算机分子模拟技术 在解决异构体拆分的基础上对这几种方法做进一步的尝试和改进。 * * 实施方案的创新 拟采用手性HPLC法藉手性固定相和手性流动相添加法对该手性药物进行拆分，通过与毛细管电泳手性流动相添加技术比较，获得最佳分离条件。 将拆分手段研究重心由传统的手性高效液相色谱转移到了分子印迹整体柱的使用。其中重点在于分子印迹整体柱的制备。 结合手性拆分过程的热力学研究和分子模拟研究，揭示泮托拉唑钠对映异构体拆分原理。并应用于拉唑类手性药物的比较研究。 * * 可行性分析------手性固定相法 方法一 色谱柱：Chiralcel OD-RH 【以纤维素- 3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯 为手性固定相】 流动相：乙腈-磷酸盐缓冲液 = 22 ∶78 色谱图：（分离度=1.65） 右旋体 左旋体 * * 可行性分析------手性固定相法 方法二 色谱柱：Chiralcel OJ-RH 【以纤维素-三-(4-甲基苯甲酰酯) 为手性固定相】 流动相：乙腈-磷酸盐缓冲液 = 22 ∶78 色谱图：（分离度=3.54） 右旋体 左旋体 * * 可行性分析------手性流动相添加剂法 色谱柱：迪马Dimaonsil C18（15×4.6mm） 流动相：10mmol/L KH2PO4(含20mg/mL SBE-β-CD，pH2.5)一乙睛= 85:15 色谱图：（分离度=1.12） 添加了磺丁基醚-β-环糊精的流动相，能够对泮托拉唑钠消旋体达到初步的分离，分离度有待改善。 * * 可行性分析------分子印迹整体柱的制备 制备过程 毛细管内壁处理 溶剂与致孔剂的选择 功能单体的选择 交联剂的选择 引发剂的选择 反应条件的选择 * * 可行性分析------功能单体的选择 甲基丙烯酸（MAA）是常用的功能单体，但是由于泮托拉唑钠本身偏碱性(pH 9.7～11.3)，在酸性环境中极不稳定，易变色。因此聚合后发生变性。 将丙烯酰胺(AM)作为拆分泮托拉唑钠的功能单体，目前处于尝试阶段。 * * 可行性分析------反应条件的选择 反应条件的选择： 55℃恒温反应24h，毛细管上聚合的很松，将10cm左右的毛细管上液相，0.02ml/min的乙腈冲洗，压力只有在6bar左右。 65℃恒温反应24h，毛细管上聚合的较紧密，将35cm左右的毛细管上液相，0.003ml/min的乙腈冲洗，压力维持在33-43bar左右。 * * 可行性分析------计算机分子模拟 通过选择分离过程中的焓变差值与熵变差值的主导地位，来确定泮托拉唑钠手性拆分的机理。 应用Van’t Hoff关系式对泮托拉唑钠分子印迹聚合物（MIP）的热力学性质进行讨论。 * * 可行性分析------计算机分子模拟 GOLD柔性对接法进行手性识别机理研究 采用遗传算法对手性分子和手性客体进行柔性对接，通过充分有哪些信誉好的足球投注网站构象空间，找到相互作用的最优模式。 采用Goldscore打分函数得到分子相互作用的拟合度 (Fitness)数值。用Fitness函数值的大小来判断分子对接情况的好坏，函数值越大，则分子间相互作用越强，形成的包合物能量越低，越稳定。 * * 应用前景 泮托拉唑钠对于酸相关性疾病，特别是用于溃疡伴出血、呕吐或不能进食以及顽固性溃疡和急性胰腺炎有很好的疗效。 随着药监部门对外消旋体药物的监管力度进一步加大，